慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议(2015年更新版)解读

1998年，在美国国立心肺血液研究所、美国国立卫生研究院和世界卫生组织协作下，慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)防治全球倡议(GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,GOLD)开始启动实施，其目的是为了提高对慢阻肺的认知、管理和重视，并于2001年发表了第一份报告，即慢阻肺诊断、治疗和预防的全球倡议。

10余年来，GOLD科学委员会通过检索和筛选出有影响力的研究结果，对GOLD报告进行了不断的更新。自2014年1月至12月，在新检索出的312篇学术论文中，GOLD科学委员会认为其中有31篇对2014年1月发布的GOLD报告产生影响。

基于这些最新研究，发布于2015年1月的GOLD更新报告在延续原有的框架和中心内容的基础上对其有些内容进行了修改和增加，而有关慢阻肺的定义、病情评估、稳定期及加重期的治疗，与2014年发布的报告相比，并无原则上的变动。现对其更新部分解读如下。
一、哮喘-慢阻肺重叠综合征以全文形式再次予以发布

2014年GOLD和全球哮喘防治倡议(GINA)科学委员会共同商定并正式提出"哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)"的名称，在GOLD2014年报告中只做了简要的背景摘要，在GINA2014年报告正式全文发表[2]。此次，GOLD2015年更新版专门设附录以全文形式介绍了ACOS，包括定义、临床特征描述、临床上如何分步确定ACOS(五步法)等。与GINA2014年报告的ACOS部分相比，GOLD2015年更新版并未做任何修订和更新。

ACOS以持续性气流受限为特征，通常既有哮喘的一些特征，又有慢阻肺的一些特征。当患者所具有的支持哮喘和慢阻肺特征的条目数量相似时，就应该考虑ACOS的诊断。继而，如果吸入支气管扩张剂后第一秒用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)的比值(FEV1/FVC)<0.7< span="">，同时伴有可逆性或显著可逆性气流受限时，则符合ACOS诊断。

ACOS的提出具有临床实际意义，当患者同时具有哮喘和慢阻肺的特点时，至少专家共识给我们提出了一个可接受的疾病名称。而且该部分患者病情重，肺功能下降快，预后差，消耗更多的医疗资源，临床应引起高度重视。

但是，ACOS仍然存在很多问题有待解决：(1)由于我们此前进行的所有哮喘和慢阻肺的临床试验，ACOS患者都是尽量被排除在外的，目前对ACOS的诊断标准尚不完全统一，因此，ACOS章节的制订大多基于专家共识，而不是循证医学证据。(2)ACOS是在哮喘和慢阻肺各自定义的基础上提出的一种对其临床特征的描述，而并非一个正式的定义。ACOS是哮喘和慢阻肺的合并存在，还是慢性气流受限疾病中的一个特殊亚型？对此问题指南并未提及。(3)有关病情评估和治疗方面，ACOS患者的病情评估是按照慢阻肺的病情评估体系(ABCD分组)还是按照哮喘病程监测体系？治疗策略是按照ABCD分组结果选择治疗方案还是按照哮喘的3个环节5个阶段进行治疗？这些问题目前尚不清楚。(4)从2014年1月GOLD正式提出ACOS至今已一年过去，ACOS未做任何修订和更新，令人略感失望，但也说明很多问题还有待进一步深入研究。

二、吸入糖皮质激素的使用及撤除

依照慢阻肺防治全球策略，目前不主张慢阻肺患者单独吸入糖皮质激素(ICS)治疗，临床多与长效支气管扩张剂，如β受体激动剂联合使用。对于FEV1<60%< span="">预计值的患者，ICS能改善症状、提高生活质量，减少急性加重频率(A类证据)，目前推荐慢阻肺C级和D级患者使用。但由于ICS存在一定的副作用，尤其是近年来报道可导致肺炎发生风险增加。在GOLD2014年报告中提到，部分患者突然停用ICS可能导致急性加重。

GOLD2015更新版中新增加引用一篇发表于2014年《新英格兰医学杂志》的文献，也称为WISDOM研究。该研究结果显示：重度和极重度稳定期慢阻肺患者分别接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松(1000μg/d)三药联合吸入治疗6周，随后部分患者在12周内逐渐停用氟替卡松后，虽然肺功能明显下降(FEV1谷值在18周时下降38ml，在52周时下降43ml)，但并不增加急性加重风险。

该研究结果为临床稳定期重度以上慢阻肺患者能否从三联治疗减为二联治疗提供了一定证据支持。但我们应该看到，在WISDOM研究中，患者停用ICS后，还有沙美特罗和噻托溴铵双重支气管扩张剂做后盾。而GOLD2014年报告中引用的ICS撤除研究，停用ICS后，只剩下一种长效支气管扩张剂做保护。这也再次说明慢阻肺药物治疗的基石依然是支气管扩张剂，这一点在GOLD2015年更新版中也再次被强调。此外，逐步撤除ICS后，毕竟肺功能出现一定程度下降，FEV1降低(38～43ml)对于长期预后有无显著影响尚不明确。

因此，对于吸入激素有顾虑的患者或出现明显不良反应的患者，可考虑在3～4个月内逐步停用ICS，但可能同时需应用两种长效支气管扩张剂。在慢阻肺治疗中如何均衡保留与撤除吸入激素的利弊，还需综合考虑。

三、中国慢阻肺循证医学研究逐渐走向世界

氧化应激和黏液高分泌在慢阻肺发病机制中具有重要作用。乙酰半胱氨酸是一种已知的有效黏液溶解剂，可降低痰液黏度和弹性，改善黏液纤毛清除功能并调节炎症反应，还具有直接和间接抗氧化特性。GOLD2015年更新版报告中新增加引用一篇发表于2014年《柳叶刀·呼吸医学》的文献，并明确提出：对于GOLD2级患者，大剂量N-乙酰半胱氨酸(1200mg/d)可以明显降低其急性加重频率。

这项研究是迄今为止乙酰半胱氨酸在慢阻肺长期应用最大的一项前瞻性、分层-随机化、双盲、安慰剂平行对照、多中心研究的临床试验(简称PANTHEON研究)，由我国钟南山院士牵头，34家中国医院参与，共入选了1006例中重度慢阻肺患者。这也是继羧甲司坦的PEACE研究之后，我国的临床试验再次作为循证医学证据被GOLD引用，显示出我国临床试验研究的日趋进步。

四、慢阻肺稳定期的其他治疗

1．新型长效支气管扩张剂以及复合制剂：

支气管扩张剂一直是治疗慢阻肺的核心药物，继GOLD2014把两种新型长效抗胆碱能包括阿地溴铵和格隆溴铵列入慢阻肺的药物治疗表之后，GOLD2015更新版又新增加了另外一种新型长效抗胆碱能药芜地溴铵(Umeclidinium)，推荐吸入剂量为62.5μg，1次/d。Umeclidinium干粉剂(商品名Incruse)，已获得欧盟、加拿大、美国和日本等国家食品药品监督管理局(FDA)的批准用于治疗慢阻肺，可更好地改善患者肺功能，减少短效β2受体激动剂的应用，其疗效优于噻托溴铵。

此外，关于β2受体激动剂和抗胆碱能药的复合制剂，我们一直应用的是短效药物沙丁胺醇/异丙托溴铵的复方制剂，而在GOLD2015更新版首次把长效β2受体激动剂(LABA)与长效抗胆碱能药(LAMA)的复合制剂(即将两种长效支气管扩张剂置于同一个吸入装置)，列入慢阻肺的药物治疗表中，包括印达特罗/格隆溴铵复合制剂(85/43μg)和维兰特罗/芜地溴铵复合制剂(25/62.5μg)。研究显示，与吸入维兰特罗和芜地溴铵单药相比，吸入维兰特罗/芜地溴铵复合制剂(1次/d)可以发挥更大化的支气管扩张效应，更好地改善肺功能，减轻呼吸困难，提高生活质量，降低急性加重频率，并且患者耐受性良好。

2．维生素D：

维生素D原本是人们与佝偻症抗争的发现，而近年来越来越多的证据表明，低水平的维生素D和肿瘤、糖尿病、心脏病，以及呼吸系统疾病中的肺结核、吸烟相关肺损害、儿童呼吸道感染密切相关。很多慢阻肺患者确实存在血清25-羟维生素D水平降低。

Lehouck等的研究显示，中度～极重度慢阻肺患者，每4周补充10万U维生素D，维持1年。对患者首次急性加重的时间、急性加重频率、肺功能、生活质量、病死率均无显著影响。GOLD2015年更新版明确提出，目前尚没有证据显示补充维生素D会对慢阻肺急性加重产生影响；但是，该研究中30例血清25-羟维生素D水平严重降低(<10μg/L)的慢阻肺患者，补充维生素D后，慢阻肺急性加重率明显下降。而且该临床试验不是多中心研究，样本量不够大(182例)。因此，今后还需进一步扩大样本量，并进行亚组分析，可能会带来阳性发现。

3．他汀类降脂药：

他汀类药物独立于降脂作用之外的多效性如抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡和改善血管内皮功能等效应，近年来日益受到重视。一项纳入885例患者、45个中心的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究(STATCOPE研究)结果显示：辛伐他汀(40mg/d)口服12～36个月，虽可使慢阻肺患者低密度脂蛋白和总胆固醇水平明显下降，但对急性加重频率没有影响[1.36比1.39次/(人·年)，P＝0.54][9]。这一阴性结果也被明确写入GOLD2015年更新版中。

4．西地那非：

GOLD2015年更新版新增一项有关西地那非的随机、双盲、安慰剂对照研究，其结果显示：对于慢阻肺合并肺动脉高压的患者，西地那非(20mg，3次/d)，同时联合康复治疗3个月，对患者活动耐量无显著影响[10]。

5．无创机械通气：

对于慢阻肺并发慢性高碳酸血症的患者，有时临床医师可能会推荐长期家庭无创通气。鉴于2014年发表的两项随机对照研究在健康状况和生存率方面得出不一致的结果[11,12]，GOLD
2015年更新版指出，目前的证据尚不足以对此项治疗制定推荐意见。

6．经支气管镜肺减容术：

随着呼吸介入技术的发展，采用支气管镜肺减容术(如活瓣、胶、弹簧圈)治疗非均质性肺气肿一度成为追逐的热点。但GOLD
2015年报告中明确提出：目前尚没有足够的证据确定支气管镜肺减容术在以肺气肿为主的慢阻肺患者中的治疗地位，无法确定其风险效益比和成本效益比。这些技术在获得更多的数据资料支持之前，不应该用于超出临床试验之外。

7．综合保健计划：

GOLD2015年报告首次提出综合保健计划(IntegrateCareProgram)的概念。慢阻肺是一个复杂的疾病，需要医疗保健人士的多方面密切合作和综合管理。从原则上讲，采用正式的结构式计划，明确每一个部分的职责，可以使得计划更加高效和有效。

一项对26项小型研究的Meta分析结果显示，综合保健计划虽然可更好改善慢阻肺患者的生活质量和活动耐量，减少住院次数和住院时间，但并不影响其病死率。而另一项大规模多中心研究则未能证实这个结论。该研究入组的1086例患者，一组进行常规的医疗护理，一组由全科医师、有经验的护士和专业的物理治疗师组成的团队对患者进行急性加重的早期识别和自我管理、戒烟、物理疗法、监测药物依从性等综合的管理干预，随访24个月后结果显示，与常规治疗组相比，综合保健组患者呼吸困难症状、生活质量、急性加重频率均未见明显改善。

基于以上研究，GOLD2015报告认为目前组织良好的综合保健计划很重要，但作为正式项目未必能使所有患者均有所获益。

五、慢阻肺急性加重(AECOPD)

AECOPD是慢阻肺病程的重要组成部分。GOLD2015中新增加了对AECOPD的危害以及影响因素的描述：因AECOPD导致住院的患者长期预后不佳，5年内病死率约50%。导致预后差的独立危险因素包括：高龄、低体质指数(BMI)、合并症(如心血管疾病或肺癌)，既往因AECOPD住院史、AECOPD的严重程度，以及出院后仍需长期氧疗等。呼吸道症状重、生活质量差、肺功能差、活动耐量低、CT显示肺组织密度低和支气管管壁厚，也是影响AECOPD后远期生存率的危险因素。

六、慢阻肺与合并症

1．胃食管反流病(GERD)：

GOLD2015年更新版中在第六章节"慢阻肺与合并症"的代谢综合征部分，新增加了慢阻肺与GERD的相关内容：GERD是慢阻肺急性加重的独立危险因素，可导致慢阻肺患者生活质量下降。GERD是一种全身性合并症，会对肺造成影响，其具体机制尚不清楚，可能不仅是单纯的胃内酸性物质反流所致。质子泵抑制剂是用来治疗GERD的常用药物，但对于合并慢阻肺的GERD，还需进一步研究来确定其疗效。

此段内容来自于COPDGene的一项横断面研究结果：29%的慢阻肺患者合并有GERD，女性占50.9%；与无GERD的患者相比，合并GERD的患者更多伴有慢性支气管炎症状和既往心血管事件，且呼吸困难程度更严重(MMRC评分2.2比1.8)，生活质量更差(SGRQ评分41.8比34.9)。多变量模型分析显示，GERD与患者较差的生活质量、既往频繁的急性加重相关；同时，随访2年发现，即使患者使用了质子泵抑制剂，GERD也与远期频繁的急性加重相关。

众所周知，GERD可诱发或加重哮喘，而GERD与慢阻肺的关系并没有受到我们的足够重视，以后还需进一步研究。

2．认知功能受损：

GOLD2015年更新版中在第六章节"慢阻肺与合并症"的末尾，新增加了慢阻肺与认知功能受损的相关内容：认知功能受损是慢阻肺的特征之一，慢阻肺患者出现轻度认知功能受损的风险增高。目前对这一部分患者的治疗获益尚无研究证据，但当伴有原发性痴呆时，应进行相应评估和治疗。