肺癌的现代治疗

一、肺癌外科治疗

自1930年Graham首次成功切除肺癌以来，手术一直是治疗肺癌的主要手段，随着现代科学技术的发展，肺癌外科治疗理论和技术也在不断地更新和发展着。

1、肺癌手术方法的改进：

⑴淋巴结系统廓清：众所周知，肺癌常伴有淋巴道转移，且与其预后密切相关，但对淋巴结廓清的方式和范围，意见尚不一致。有学者主张行系统淋巴结廓清，也有人主张选择性廓清。近年来的研究表明，肺癌术后5年生存率与胸内淋巴结清扫是否彻底有密切关系。相同病期和组织学类型的肺癌，廓清者的5年生存率明显高于未做廓清者。此外，胸内淋巴结可呈跳跃式转移，其大小与是否转移也不成正比。纵隔胸膜外“看不见”、“摸不着”的淋巴结，经仔细寻找发现后，病理证实有高30%的癌转移率。这些潜伏在纵隔内已转移的淋巴结，如不彻底清扫，将成为术后复发转移的根源。

证据1：Martini等报道598例Ⅰ期NSCLC外科治疗结果，全组5年生存率为75%，10年生存率为67%，而仅行肺切除不做纵隔淋巴结廓清者，5年和10年生存率分别仅为59%和32%。

证据2：Esato等报道48例经临床和胸部CT检查确定为Ⅰ期非N₂肺癌者（T_1～2N₀M₀），对27例患者清扫了其第1、2、3、4、7、8和9组淋巴结，另21例仅行肺叶切除。前者术后1、3和5年生存率分别为92.6%、74.9%和74.9%，而后者分别为71.4%、61.9%和41.3%。

证据3：Ishida等报道221例直径小于3cm的周围型肺癌，对其中121例行系统淋巴结廓清术，病理证实淋巴结呈“跳跃式”转移者占28.6%，另100例仅行肺叶切除术。行淋巴结廓清组5年生存率为51%，而非廓清组5年生存率仅为33%。前者虽使约1/3的肺癌由Ⅰ期“变为”Ⅲa期，但其5年生存率却较后一组所谓Ⅰ期肺癌高约20%。

结论：肺癌之肺门纵隔淋巴结廓清对肺癌患者有两大益处：①能明显提高5年生存率；②能更准确地判断肺癌的分期，以便制定术后治疗方案。因此，目前多主张肺癌手术时行系统的胸内淋巴结廓清。

⑵肺上沟瘤手术方法的改进

改进的基本方法是：术前放疗30Gy，在10天内完成。放疗结束后2～3周施行扩大性切除术，切除范围包括第1肋全长、第2和第3肋的后部，上三个胸椎椎体的部分，以及相应的横突、肋间神经根和第8颈神经根、臂丛的下干、部分星状神经节和交感链、受累的肺叶、以及肺门、纵隔淋巴结。

证据1：Muscolino等报道15例肺上沟瘤术前放疗加外科手术的5年生存率为26.6%，其中根治性切除组5年生存率为57%。

证据2： Ginsberg等报道一组100例肺上沟瘤采用上述治疗方法，其5年生存率达41%。

证据3： Paulson等报道120例肺上沟瘤的治疗结果，其中74例采用术前放疗加扩大切除术，5年生存率为31%，10年生存率为26%，15年生存率为22%，其中7例患者生存时间超过20年；行常规手术46例，5年生存率为0%。

结论：术前放疗加扩大切除可明显提高肺上沟瘤患者的长期生存率。

2、肺癌的扩大切除

⑴扩大胸壁切除

8%～10%的周围型肺癌患者，在就诊时肿瘤已侵犯胸壁，过去多采用局部放疗和全身化疗。对侵犯胸壁的肺癌应尽量作整块切除，胸壁切除范围应超过受累肋骨上、下各一根正常肋骨，前后缘做肋骨全长或超过病变边缘5cm以上的整块切除（包括肋骨、胸膜、肋间肌和/或浅层胸壁肌）。

证据1：Albertucci等对37例侵及胸壁的周围型肺癌，采用两种不同的术式，16例T₃N₀M₀者行胸膜外肺切除术，5年生存率为33%；对另21例T₃N₀M₀者行肺切除加整块受累胸壁切除术，5年生存率为50%。

证据2：Carrel等对46例侵犯胸壁的T₃肺癌作回顾性分析发现：21例术后放疗者，术后5年生存率为56%；25例术后未行放疗者，其5年生存率仅为29%。

结论：凡肺癌与壁层胸膜紧密粘连者，均应行肺切除加整块胸壁切除术，而不应行胸膜外肺切除。胸壁受侵犯的肺癌，手术前后均应行局部放疗。术前放疗主要用于胸壁受侵范围较广者，放疗总量30Gy，10天完成，放疗结束后2或3周施行肺切除加胸壁切除。术后还应适当补充放疗。

⑵扩大上腔静脉切除

肺癌合并上腔静脉综合征（SVCS）是最严重的并发症之一。一旦出现SVCS，绝大多数在3个月内死亡。外科旁路术和经皮穿刺放置血管内支架，虽能暂时缓解上腔静脉梗阻，但将在短期内死于癌转移或SVCS的复发。可施行肺切除扩大上腔静脉切除、人造血管置换术。

证据1：Jeanfaivre等报道7例肺癌伴SVCS患者，施行肺切除并上腔静脉切除、人造血管重建术，其中1例存活5年，5例存活2年，1例存活6月。

证据2：Magnan等报道10例肺癌伴SVCS施行上腔静脉切除、人造血管重建术，1、3和5年生存率分别为70%、25%和12.5%。

证据3：周清华等对31例伴SVCS的患者施行支气管、肺动脉双袖状成形右肺上叶切除、全上腔静脉切除、人造血管置换术，2例术后2年死于肝转移、2例术后2年死于脑转移，27例术后无癌生存最短3个月，最长者已达5年10月。

注意：肺癌伴SVCS的患者，病情严重，全身情况较差，手术适应证的选择应慎重，可手术标准：①能耐受手术；②肺癌局限在一侧胸腔，无对侧纵隔淋巴结和远处转移；③NSCLC；④无名静脉和上腔静脉内无血栓形成。

肺癌伴SVCS的患者，行外科手术应给予抗凝治疗，将凝血酶原时间延长1.2～1.5倍。术后一般需终生抗凝治疗，并均应行术后补充放疗和化疗。

⑶扩大左心房部分切除术

肺癌侵及心包或沿肺静脉干累及肺静脉基底部与左心房汇合处，均可侵犯左心房。过去均放弃手术，现在主张采用扩大左心房切除术。

证据1：Yamato等对8例侵及左心房的T₄肺癌施行肺切除扩大部分左心房切除术，其中7例在非体外循环下施术，1例在体外循环下施术。4例患者无癌生存，其中3例生存时间超过5年。

证据2：周清华等报道70例侵犯左心房的中心型肺癌施行扩大左心房切除术，生存时间最长者已达10年。

证据3：Shirakusa等报道4例在体外循环下行右全肺切除，扩大部分左心房切除术，2例获得长期无癌生存。

实行肺切除扩大左心房切除术，适应证为：①可耐受手术；②肺癌局限在一侧胸腔，无对侧胸腔和远处转移；③NSCLC；④无癌性心包积液；⑤估计左心房切除范围＜1/3。

结论：肺切除扩大部分左心房切除术后均应给予补充放疗和化疗。只要病例选择恰当，术后可获得长期无癌生存。

⑷扩大胸主动脉切除

左上叶肺癌，容易直接侵及胸主动脉，以往为外科禁忌，仅予放化疗。近年来，陆续有扩大部分胸主动脉切除的报道。

证据1：正津报道4例左肺癌侵及降主动脉，行左全肺或左上叶扩大胸主动脉部分切除，术后平均生存30个月。

证据2：Matsumoto等在离心泵辅助循环下，对3例侵犯胸主动脉或左锁骨下动脉的肺癌，施行扩大胸主动脉切除、人造血管置换，获长期生存。

证据3：周清华对3例侵犯胸主动脉的肺癌施行肺切除合并部分胸主动脉切除、人造血管置换术，有1例术后存活已达8年。

3、体外循环技术在晚期肺癌手术的应用

将体外循环技术用于已浸润到肺门、纵隔、心脏和大血管的肺癌手术，从而使常规方法不能切除者获得根治性切除，是将心血管外科技术移植到肺癌外科的最好典范。

证据1：日本Yamamoto等报告1例右肺中心型肺癌，肿瘤穿过心包，侵犯左心房，并在左心房腔内形成一6.5cm×4.5cm×3.0cm的癌栓，在体外循环下切开左心房，摘除癌栓，切除部分左心房壁，并行右全肺切除，术后恢复顺利。

证据2： Ricci等对14例侵及心包外肺动脉干的肺癌患者在体外循环下行左上叶切除和肺动脉成形术，其中6例行肺动脉袖状成形，8例用自体心包片行肺动脉重建，11例术后无瘤生存5～31月。

证据3：周清华等曾对肺癌侵犯左心房，并在左心房内形成巨大癌栓者，在体外循环下施行肺叶切除、部分左心房切除和左心房癌栓摘除术获得成功。其中1例左肺中心型肺癌侵犯左肺动脉干和左心肺静脉干，肺癌沿左肺上静脉干向左心房腔内延伸，并在左心房内形成一8.5cm×8.0cm×8.0cm的癌栓，在体外循环下施行支气管、肺动脉袖状成型左肺上叶切除、部分左心房切除、左心房癌栓摘除术，获得成功。

体外循环下肺癌手术的优点：①心肺无血流，能使根治性切除更彻底，避免意外大出血；②术中无通气，可将气道任意开放，施行较复杂的气管、隆突和支气管重建手术；③避免阻断钳下的操作，减少肿瘤细胞血播机会。

⒋肺脏自体移植技术

张国良应用自体肺移植技术治疗上叶中心型肺癌（中华外科杂志,2000,38(4):245）获得较为满意的效果。

二、肺癌放射治疗

放疗是局部治疗，在肺癌中应用较广泛，主要为Ⅲ、Ⅳ期患者，作为减症治疗，达到改善生活质量、延长生命的作用。放疗设备的更新换代，适形治疗方法受到重视，照射剂量分布和肿瘤立体形状完全相符，提高了肿瘤照射剂量，降低了对周围正常组织的损伤。

1、放化疗联合应用

近年通过多个国际多中心随机研究，认为放疗结合化疗较单纯放疗有较长的生存期。在细胞动力学周期中，放疗杀伤癌细胞作用点为G₂、M及G₁后期，对S期无作用，而化疗主要作用点为S期，因此放疗能对化疗抵抗的癌细胞起补充杀灭作用，二者联合的优点不言而喻。再者，肿瘤细胞存在异质性和乏氧细胞，影响放疗的敏感性，某些化疗药还增加放疗敏感性）（增敏剂），如顺氯铵铂(DDP)、泰素、氨甲喋吟、VPl6、5-Fu等。

化放疗(chemoradiotherapy)为国内外热衷的临床研究，围绕化疗和放疗的时序安排，分为序贯、同步和交替化放疗三种形式，目前尚不能肯定哪一种最好，但多数专家认为同步化放疗能提高局控率和生存率，且倾向于以DDP为主的方案。

2、术中放疗

主要针对切除不全的Ⅲb期NSCLC，期望提高手术切除率，降低局部复发。在手术残留部位进行的一次性大剂量(15～25Gy)照射，手术伤口愈合后再行体外高能放疗。

3、预防性脑照射(PCI)

SCLC脑转移可达25%～37%，随生存期的延长脑转移将增加，存活2年以上患者的脑转移达80%，是否需常规PCI仍在研究中。倾向性意见是，对SCLC肺原发灶治疗后达CR者可行PCI，以提高生存质量；肺部病变未完全控制者无意义。

三、肺癌的化学治疗

近10年中随着新有效抗癌药物的不断问世及新方案的增多，化疗的疗效明显提高，SCLC联合化疗的缓解率(RR)为60%～90%，CR达30%～40%；NSCLC对化疗的RR达40%～60%，CR为10%～20%。

1、化疗药物

SCLC常用的有环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、长春花碱(VBL)、依托泊甙(VP_l6)、威猛(Vumon)、卡铂(CBP)和甲氨蝶呤(MTX)，单药RR30%～60%。

NSCLC常用的有氯氨铂(DDP)、IFO、VP_l6、丝裂霉素(MMC)、长春花碱酰胺(VDS)、ADM、表阿毒素(EPI)、异长春花碱等，单药RR≥15%。

2、新化疗药物

⑴紫杉醇类：泰素(taxol)和泰素帝(taxotere)，是新的抗有丝分裂药物，可促进微管双聚体装配，抑制其多聚化。

⑵健择(gemcitabine，GEM)：是嘌呤嘧啶类似物，是一种抗代谢药物，结构类似阿糖胞嘧啶，易进入癌细胞内堆积，有利于发挥抗癌活性。

⑶喜树碱：是拓扑异构酶I抑制剂，干扰DNA复制，如CPT-11，topotecan等。

⑷异长春花碱(NVB)：单药剂量25～30mg/m²，主要毒性为中性白细胞降低和神经系统毒性。

⑸Edatrexate(ETX)：是MTX衍生物，是双氢叶酸还原酶，单药剂量80mg/m²/w，连续12次，NSCLC的RRl0%～30%，ETX联合方案如MMC、VBL(EMV方案)，RR为60%，但毒性大。

3、转移性肺癌的化疗

1990年代前后，陆续有前瞻随机多中心研究，比较联合化疗和最佳支持治疗(best supportive care，BSC)对Ⅳ期NSCLC的疗效， 1400例的研究结果认为，联合化疗组中位生存期明显优于最佳支持治疗组，P值0.005～0.05，方案均以铂类药物为基础，提示铂类药物可改善Ⅳ期NSCLC的生存期。

4、外周血干细胞支持下的高剂量化疗

化疗的疗效与剂量相关，提高2倍剂量可增强10倍肿瘤杀伤力。大剂量化疗克服耐药，但不良反应大。外周血干细跑支持下的高剂量化疗解决了化疗所导致的严重骨髓抑制，可通过高剂量化疗达到常规剂量所无法达到的疗效。SCLC对化疗敏感是外周血干细胞支持下高剂量化疗的优选对象。

证据：上海市胸科医院于1997年开始探讨外周血干细胞支持下合并大剂量化疗对SCLC治疗的研究，已完成19例，与同期常规化疗20例比较，RR分别为100%和85%，高剂量化疗中CR 3例（25%），PRl6例(75%)，有效率(CR+PR)为100%，中数生存期以高剂量化疗组为佳，分别为18月和11月。

结论：外周血干细胞支持下的高剂量化疗，能增加SCLC的完全缓解率及无病生存期。是否可提高长期生存率有待进一步研究。

5、特殊途径的化疗

⑴腔内治疗：NSCLC伴恶性胸腔积液，压迫肺或心脏，影响器官功能，降低生活质量。

证据：1972年上海市胸科医院开始采用硅胶管插入胸腔内引流，尽量排出胸液后，注入化疗药物或生物缓解调节剂(BMR)。化疗药包括DDP 60～80mg、MMC 6～8mg、ADM 60～80mg等，其缓解率可达60%～90.1%，必要时可再次注入。肺脏的扩张有利于肺内肿瘤的暴露，对放疗、化疗定位、评价有益，为下一步治疗原发肿瘤提供条件。

胸液＞2个肋间适于细管插管胸腔引流，＜2个肋间可作胸穿抽液注药。不良反应主要为短期发热、胸痛等。

⑵支气管动脉化疗(BAI)：选择性BAI可增加肺内肿瘤靶器官的药物浓度，提高化疗在肺部肿瘤的疗效。

国内报道采用DDP、MMC+DDP、DDP+5Fu等进行支气管动脉化疗缓解率达80%，对肺门、纵隔淋巴结转移也有一定疗效，联合放疗可使RR达到92.3%。但BAI是创伤性，局部治疗，一般只能实行2～3次。

结论：BAI用于病变局限在胸内的Ⅲ期NSCLC。对于Ⅳ期肺癌，BAI应联合全身化疗。

（王传庆）