隐源性机化性肺炎研究进展

同济大学附属上海市肺科医院 呼吸科

李惠萍

隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia,COP）属于特发性间质性肺炎（IIPs）中的一种类型^{[1 ]}。以往由于病理活检率低、并且与其他继发性机化性肺炎未加以区分，因此认为本病并不多见。但随着对COP认识的不断提高，诊断的病例数逐年增多，说明本病并不少见，只是以往诊断手段有限，相当一部分病人被误诊或漏诊。为了进一步提高呼吸科医生对本病的认识和诊治水平，参考国内外相关文献，并结合我院经活检证实的25例COP患者的临床资料，对COP的研究进展和临床诊治谈点粗浅体会。

一、基本概念和命名

隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia,COP）指原因不明的机化性肺炎（organizing pneumonia,OP）。其诊断源自于病理学上的机化性肺炎，结合临床及其他资料排除导致OP的原因后，方形成所谓“隐源性机化性肺炎”的“临床—影像—病理诊断”（clinical-radiologic-pathologic diagnosis, CRP）。

COP最早由Lange^[21] 1901年做过描述，但一直没有深入地研究。直到1983年，Davison等^[2]首先提出了COP是一种临床病理综合征的概念。1985年Epler等^【3】将同样的病变定义为“闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎”（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP）。有时也称为“特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎”（idiopathic BOOP, iBOOP）,因此COP与iBOOP实为同一概念。由于BOOP易与其他类型的细支气管炎混淆，而且未强调机化性肺炎的突出地位，因此人们更倾向于使用COP。COP这一命名既突出了以机化性肺炎为主的特点，又避免了与其他原因所致的细支气管炎的相互混淆，为广大学者所接受。为此，2002年在美国胸科学会和欧洲呼吸学会发表的IIPs的国际共识中，正式将其命名为COP,并按照发生率的高低，将COP排列在IIPs的第三位^[4]。

二、流行病学特点

COP同其他IIPs一样缺乏精确的流行病学资料。有报道机化性肺炎（OP）的发病率估计为6-7/10万^[5]，其中超过半数为COP^[6]，但COP确切的发病率目前尚不清楚^【1】。笔者检索近20年国内外文献，COP的报道病例逐渐增多,可能与活检率增加有关。法国学者Romain等2000年报道的48例COP为近5年国外报道最大病例组^[7]，其次为2002年韩国Joon Chang等报道的31例^[8]。国内从1999年至2005年9篇文章共报道了19例COP，其中最大病例组8例^[9]，其余多为1-2例的个案报道^[10-12]。 上海市肺科医院自2000年至2006年4月期间经肺组织活检证实的COP 有24例，另1例由外地医院活检后在我院随访，合计25例，目前为国内报道数量最多的一组病例。

文献报道^【1】COP男女发病情况相近，但我院诊治的25例COP，女性比例明显高于男性，男女比例为0.31 :1。本病在50-60岁发病率较高，儿童偶见。与吸烟关系不甚密切。是否与职业粉尘或过敏原接触有关尚不清楚，我院病例近半数有药物过敏史、各种工业粉尘和植物粉尘接触史，提示本病的发生可能与职业和过敏体质有一定相关性。

三、COP的诊断及其相关问题^[1]

（一）COP的诊断：主要包括两个方面：

第一方面：病理诊断

首先必须有机化性肺炎（OP）的组织学依据，亦即需取得病理组织活检。取材方法最好为经胸腔镜肺活检或小切口肺活检。经纤维支气管镜肺活检（TBLB）在COP的诊断中也有一定的价值。

1、病理组织学表现主要为：1）远端气腔（包括细支气管、肺泡管、肺泡腔）内的机化性炎症。小气道和肺泡管内过多的肉芽组织增殖。肺泡腔内肉芽组织呈芽生状，由疏松的结缔组织将成纤维细胞包埋而构成，可通过肺泡孔从一个肺泡扩展到邻近的肺泡，形成典型的“蝴蝶影”。病灶以小气道为中心向远端延伸。2）病灶呈片状分布。3）肺部结构不受损。4）镜下病变均匀一致。5）伴轻度的间质慢性炎症、II型上皮细胞化生和肺泡腔内巨噬细胞（有些为泡沫细胞）增加。

2、诊断COP时，机化性肺炎必须是主要表现，而非附加表现。因为其他IIPs，如非特异性间质性肺炎（NSIP），大约50%的病例有OP的表现，但病灶少而小，一般不超过10%，需加以鉴别。有些不典型的Wegener’s肉芽肿，病理上可表现为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，并以OP为主，也需加以鉴别。

3、OP少见或缺乏的病理表现包括：明显的肺泡间隔细胞浸润和纤维化、成纤维细胞灶、肉芽肿改变、透明膜和血管炎、嗜酸性细胞浸润等。

4、需经特殊染色，排除结核、真菌、肿瘤等疾病所致的继发性OP。

第二方面：临床—影像—病理诊断（Clinical-radiologic-pathologic diagnosis, CRP）

COP的诊断必须在获得机化性肺炎病理诊断的基础上，结合临床、影像及其他辅助检查资料进行综合分析，排除可能导致机化性肺炎的其他疾病后，方能考虑为原因不明的机化性肺炎，即COP。

1、COP的临床表现：文献报道^【1】本病多为亚急性起病，病情较轻；偶有急性起病者临床表现同ARDS。主要临床表现分为两大类：一类为呼吸系统症状和体征，包括咳嗽、气促、咯血、胸痛、肺部细湿罗音等，无哮鸣音；另一类为全身症状和体征，包括低热、盗汗、乏力等，不出现杵状指。临床往往诊断为肺部感染，但抗生素无效。我院病例临床特点基本与文献报道相符，但个别病情严重者有杵状指和肺部哮鸣音，而且肺容积缩小明显，需与UIP鉴别。全身症状发生率较低，仅占12%，主要以咳嗽、咳痰和呼吸困难等呼吸系统症状为主。总体上看，COP缺乏临床特征性，与其他呼吸系统疾病并无太多区别，因此仅依靠临床表现进行鉴别诊断的难度较大。

2、COP的影像学特点^【1】

COP影像学表现最为丰富多彩，变化多端，主要有以下几种影像学表现：

最典型的影像学表现：斑片状肺泡实变影，通常为两侧、靠近胸膜周边分布，多有迁徙性或游走性。

第二种较为典型的表现：单发的病灶，称结节样或团块状，常出现在上叶。有些患者无症状，通过外科手术后得以诊断和治愈。有些表现为慢性肺部炎症，持续发热，用抗生素无效，其中部分患者可出现咯血，HRCT上可见团块中出现空洞。

第三种典型的影像学表现：肺间质的浸润影，起初多为胸膜下的网状影，后期出现蜂窝肺。此型容易与NSIP和UIP混淆，主要依靠病理活检帮助鉴别。

其他各种影像学表现均有报道，但相对较少见，包括：小结节影、不规则条索和线状影、有时可见胸膜下弧形线、支气管壁增厚、肺泡扩张、结节内多发空腔、有时可见反晕征（即中心为毛玻璃影，外周为新月型的实变环绕）或指环征、偶有气胸或纵膈气肿。

结合文献和我科25例COP影像学表现，COP的影像学特点可总结为“五多一少”：即多态性、多发性、多变性、多复发性、多双肺受累；蜂窝肺少见。具体描述如下：

1）多态性：可呈斑片状、肺实变状、团块状、条索状、地图状、结节状、粟粒状、网织状、蜂窝状等各种形态，以前四种比例较高。每例患者多同时具有两种以上的形态。重症和晚期的COP可表现为蜂窝肺、肺容积缩小等类似UIP的改变。有一定沿着小气道分布的特点，如斑片状影中央可见小气道影，可能与肉芽肿阻塞气道引起周围肺组织炎症、不张或感染有关；粟粒型病变为沿着小气道分布的小结节，并有masic sign (气体限闭征, air trapping)。

2）多发性：COP多为两肺多发性病灶。本组病例多发病灶累及两肺占92%，除1例粟粒状小结节影均匀分布于全肺外，其余病例分布不均匀。单发病灶一侧分布仅2例，病灶切除术后无复发。

3）多变性：病灶有明显的游走性，具有此起彼伏的特点，多数病例在一周内可观察到病灶的明显变化。抗感染治疗基本不影响病灶的变化。

4）多复发性：文献报道^[7，13,14]的复发率多在13%-58%之间。我科病例复发率为42.1%。

5）多双肺受累：两侧中下肺分布为主，占88%；沿着胸膜分布占96%，累及胸膜占40%。

6）蜂窝肺少见：仅有少数晚期重症COP出现蜂窝肺。我科25例患者仅有1例出现蜂窝肺，发生率为4%。

有学者在仅根据HRCT表现，而不参考临床和病理资料的情况下，COP的诊断正确率可达到79%^【15】，说明HRCT表现有一定的特征性，对COP的诊断具有高度的提示性，但不具备确诊价值。

3、COP的病理学特点（同前）

4、常见的继发性COP的原因：

1) 感染性疾病：包括细菌、病毒、真菌、原虫等

2) 与药物或其他治疗相关的OP: 包括各种药物反应、博莱霉素、氨甲蝶呤、可卡因、干扰素—α、干扰素—β1α等；放射性损伤，如乳腺癌放疗术后少数患者可发生COP。

3) 各种原因所致的吸入性损伤：如胃内容吸入、毒性气体的吸入等

4) 其他不明原因的情况：如

A. 胶元血管系统疾病：如多发性肌炎和皮肌炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等

B. 骨髓移植和其他移植后排异反应：如肺移植、肝移植后

C. 肿瘤或骨髓增殖性疾病：如 如白血病、肺癌等

D. 自身免疫系统疾病：慢性甲状腺炎、溃疡性结肠炎、各种免疫缺陷综合征、冷球蛋白血症等

E. 其他情况：ARDS、过敏性肺炎、慢性嗜酸性细胞性肺炎、韦格内肉芽肿、结节病、远端小气道阻塞/阻塞性肺炎、慢性的心脏/肾脏功能衰竭等

通常情况下，提示COP诊断的第一线索来源于其影像学的特点，经过抗感染等治疗效果不佳，结合病理改变，排除其他疾患后诊断为COP。

（二）其他辅助检查在COP诊断中的价值

1、 血常规：可表现为白细胞总数增加，中性粒细胞比例增加等。

2、 血沉和C反应蛋白可增高。

3、 抗核抗体和类风湿因子偶尔出现阳性，但滴度不高。

4、 γ—谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶可升高，尤其多次复发的患者升高明显。

5、 肺功能变化通常为轻度的限制性通气障碍。部分患者可出现轻度的低氧血症。个别重症COP，病情快速进展者，可出现严重的低氧血症。

6、 肺泡灌洗液(BALF)中细胞成分的变化对COP的诊断有一定的预测价值。典型的COP，BALF中淋巴细胞 > 25%，CD4/CD8 < 0.9；如果再结合至少以下两项以上指标：巨噬细胞 > 20%，或中性粒细胞> 5%， 或嗜酸性粒细胞 > 2% 但 < 25% ，对COP诊断的阳性预测值可达到85%^【16】。

总体上看，除了BALF外，其他实验室辅助检查对COP的诊断帮助不大。但某些项目，如血沉、C-反应蛋白等，可作为治疗前后判断疗效的指标。有些项目可反映患者的复发迹象，如碱性磷酸酶的升高等。还有许多临床常规进行的检查项目，其主要的作用在于排除其他继发性OP，如肺泡灌洗液的病原体检查、肿瘤细胞的检查等。

（三）COP诊断中的有关问题：

1、最基本的问题是排除其他继发性的OP。许多疾病早期表现可能与COP相似，此时其特征性的临床表现尚未出现，或者因检查手段所限而不能及时明确诊断，可能被误诊为COP；但随着时间的推移和病情的进展，有些特征性的表现或者客观检查出现了阳性结果，此时方能明确原发病的诊断。如果过早给予COP的诊断，可能漏诊其他严重的继发性OP，如肿瘤、真菌感染等。因此，COP的诊断在某种程度上有些类似NSIP，是一种暂时性的诊断，在病因未查清以前，可暂时诊断为COP;一旦病因查清，COP的诊断则不成立。

2、临床表现和影像学特点与COP非常相似的疾病包括：肺淋巴瘤、细支气管肺泡癌、慢性嗜酸性细胞性肺炎和肺栓塞。可通过TBLB取得肺组织病理进行鉴别。肺泡灌洗有时也能帮助排除这些疾病。

3、最大的难点在于晚期COP与UIP的鉴别，二者在临床、影像学，甚至在病理组织学上均有相似性，下表为鉴别要点。

晚期的COP与UIP 鉴别要点

根据上述鉴别要点，可帮助COP与UIP的鉴别诊断，其中病理活检尤其重要。但病理检查也有局限性，如我科一例患者由于取材于病变较为严重的“蜂窝肺”部位，病理报告最初为UIP。此患者年仅35岁，影像学改变仅为局灶性的“蜂窝肺”，大部分病变为弥漫分布的小结节影，临床和影像学特点不支持UIP，经与病理科医生共同讨论，结合临床和影像学资料综合分析，最后诊断为COP。此例患者激素疗效很好，所谓的“蜂窝肺” 最后几乎完全吸收，说明这种“蜂窝肺”可能是小叶和肺泡间隔增粗而围成的假性“蜂窝肺”。 由此更进一步说明基于临床—影像—病理（CRP）资料进行综合分析诊断COP的重要性和准确性。

4、重症和进行性进展的COP：指的是发生严重呼吸衰竭需要进行机械通气的COP患者。这种病人虽然不多，但诊断和治疗非常困难。其中有些属于真正的COP，有些则可能是与其他疾病重叠所致，如ARDS,AIP,胶元血管系统疾病等。有些COP病例首发表现为ARDS/AIP,但病理改变为OP，而非弥漫性肺泡损伤（DAD），激素治疗通常效果较好，如果加上免疫抑制剂可能会增加疗效。有些ARDS病人虽然病理表现有OP改变，但往往与胶元血管疾病和接触某些药物或鸟类过敏原有关，这种病人激素疗效往往不佳。有些快速进展的COP在临床、影像甚至病理学改变方面均与ARDS和AIP极其相似，但COP对激素治疗反应相对较好。有些重症的COP也可进展到严重的纤维化和蜂窝肺，与UIP，尤其与UIP的急性加重不易鉴别。

5、COP诊断分级

诊断分级	病理表现为OP	典型的临床和影像学表现	除外其他继发性OP疾病
确诊 （definite）	经开胸或胸腔镜活检证实	是	是
很可能 (probable)	仅经TBLB活检发现	是	？
可能 (possible)	无	是	？？

6、COP的病因诊断：主要目的是排除OP的继发性原因（同前）。当所有的病因筛查为阴性结果时，才能称之为COP。

7、COP的诊断是一个动态的过程：任何病例，尤其是没有确诊的病例，如果已经开始治疗，都必须保持动态随访。如果出现提示其他疾病的迹象、或强的松剂量在20mg/d以上时复发，必须重新考虑诊断，必要时行肺组织活检明确诊断。

四、COP的治疗和有关问题：

（一）治疗方法：

关于COP的治疗方法目前尚无国际、国内统一的规范^【1】。皮质激素是主要治疗措施，临床症状常常在48小时内得到改善，影像学病变常常在几周内明显吸收。虽然皮质激素用于COP的治疗已有20余年的历史，但目前尚未摸索出最佳的剂量和疗程。不同的学者使用皮质激素的剂量和疗程不同，但大体上有两种情况：

一种为低剂量，短疗程，如Cordier等^【1】强的松起始剂量0.75mg/kg/d,4周；然后减为0.5mg/kg/d,6周；20mg/d,6周；5mg/d, 6周，总疗程大约6个月。

另一种为起始高剂量，长疗程，如Epler^【17】等起始用较高剂量的强的松（1mg/kg/d）,1-3月，然后改为40mg/d,用3月；10mg/d,或20mg隔天1次，维持1年。King and Mortenson等^【18】起始用强的松（1-1.5mg/kg/d）4-8周，然后减量至0.5-1mg/kg/d,4-6周，以后逐渐减量至停药。Wells 等^【19】则起始用大剂量甲强龙（0.75-1g/d）静脉滴注3天,然后改为强的松40mg/d,10-14天；10mg/d, 1-2月；20mg 隔天1次，维持1年，如果有局限性的肺间质纤维化则维持更长时间。Romain等^【7】采用所谓GERA“O”P 标准治疗方案，即强的松起始剂量0.75mg/kg/d,4周，然后减为0.5mg/kg/d,4周；20mg/d,4周；10mg/d, 6周；5mg/d, 6周，总疗程6-12个月。详见下表：

几种激素应用方法的比较

作者	激素起始剂量			维持过程			总疗程
	种类	剂量	疗程	种类	剂量	疗程
Epler	强的松	1mg/kg/d	4-12周	强的松	40mg/d,	12周	12月
				强的松	10mg/d或20mg，qod	®12月
King	强的松	1-1.5mg/kg/d	4-8周	强的松	0.5-1mg/kg/d	4-6周	？
Wells	甲强龙	0.75-1g/d，iv	3天	强的松	40mg/d	10-14天	12-14月
				强的松	10mg/d,	4-8周
				强的松	20mg/qod	维持1年
Romain	强的松	0.75mg/kg/d	4周	强的松	0.5mg/kg/d,	4周	6-12月
				强的松	20mg/d	4周
				强的松	10mg/d	6周
				强的松	5mg/d	> 6周

我科22例采用皮质激素静脉-口服序贯治疗，具有起效快、患者依从性高、副作用低等优点。除1例晚期COP疗效较差外，其他患者临床症状均在1-3天内明显改善，1周复查胸片病灶明显吸收，2周复查胸片、CT病灶大部分吸收。这种治疗方法主要利用起始适量的皮质激素静脉用药，快速控制肺内炎性病变，然后迅速改为口服，以后根据病情逐步减量，根据每个病人的情况进行个体化调节，维持用药直至病灶完全吸收。如果严重的纤维化和蜂窝肺已经形成，维持时间应观察病灶稳定至少6个月。1例晚期COP患者病情较重，但初次治疗病情仍有改善，临床症状在1周内有所减轻，肺内病灶也稍有吸收。

（二） 有关问题：

1) COP治疗过程中最多见的问题是在减量过程中和停药后的复发。有些病例多次复发，最多达9次^[7]。文献报道^[7，13,14]的复发率多在13%-58%之间。减量过程中的复发占68%，强的松剂量在12±7mg/d的范围内易于复发；停药后的复发占32%，多发生在停药后1-3个月内，平均9±20个月，中位数为2个月；从治疗到复发的时间2个月—46个月不等，平均8±9个月，中位数5个月，1年内的复发占82%。我科19例治愈患者复发8例，复发率为42.1%；治疗1年半到2年期间，激素停药6月前后或减量至5-10mg/d时容易复发，与文献报道接近。复发病例再次用激素治疗效果仍然较好，激素剂量应略高于复发时的维持剂量。有学者研究多次复发的预测因素包括：延迟治疗和胆汁郁积（表现为γ—谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶升高）^【1】；有学者认为第一次治疗前低氧血症的严重程度与以后的复发相关^【20】。总结见下表：

COP复发情况

复发情况		文献报道	我科病例
总复发率		13%-58%	42.1%
治疗开始到复发时间		2—46月， 中位数5月	1.5到2年
减量后复发	占复发人数%	68%	75%
	复发时强的松剂量	12±7mg/d	5-10mg/d
停药后复发	占复发人数%	占32%，	25%
	停药后复发时间	1- 3个月内， 中位数2月	4-6月

2）激素起始剂量、减量方法、疗程等的选择是COP治疗过程中比较棘手的问题。根据COP容易复发，激素疗效通常较好等特点，激素的使用应重点权衡疗效和副作用两个方面，理想的选择是：以最小的剂量和较短的疗程，达到最好的疗效和最少的副作用。至于复发的问题，因复发次数与死亡率的增加和日后肺功能的恶化无密切相关性，因而不是首先考虑的问题。

3)治疗过程中病情加重虽然发生率不高，但处理困难。我科25例患者，仅有1例经初期治疗好转后急性加重，激素加量后稍有缓解，但疗效明显不如第一次治疗。

4）少数晚期重症COP对激素治疗反应较差，应积极寻找其他治疗手段，或参考UIP的治疗方案进行治疗。

五、COP的预后

COP预后良好^[6]。有报道COP的5年生存率达到73%-98%^【7，13】。复发并不增加死亡率。部分病例尚有自行逆转的趋势，Joon Chang等^[8]报道31例COP患者，其中11例未用激素治疗者，6例完全恢复。 Oymak等^【6】报道26例COP中有3例自行恢复，自发缓解率达到11.5%。我科25例患者，23例接受皮质激素治疗，22例治疗后均明显好转或治愈，仅1例为晚期重症COP，对皮质激素反应欠佳，对这类病人可能需要采取其他的治疗方法，如细胞毒药物等。

六、小结和展望：

COP 在IIPs中属于相对多见的一种类型。在诊断和鉴别诊断方面，CRP诊断方法尤其重要。影像学改变虽然有一定特征性，但不具备确诊价值；病理活检固然重要，但必须结合临床特点，还必须除外其他继发性OP方能最后诊断。在治疗方面，皮质激素为首选的治疗用药，大部分病例疗效肯定；少数处于晚期病例疗效较差。

COP的病因和发病机理究竟如何？确切的发病率？如何减少复发？晚期COP如何治疗？如何建立一套完整的诊断、治疗、随访规范等问题，尚待进一步研究。

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