利伐沙班对常规凝血指标的影响

利伐沙班对常规凝血指标的影响

—来自56届美国血液病年会的报告

陈琦硕士 吴 美博士 翻译 朱雄鹏教授 审校

【摘要】1例78岁女性患者因创伤性骨盆骨折送入急诊科。既往因心房颤动每日口服利伐沙班20mg。12小时前口服了1次利伐沙班。在急诊科行血常规检查提示凝血酶原时间、国际标准化比值及部分凝血酶原时间均在正常范围内，肾小球滤过率50mL/min/1.73m²（正常为>90mL/min/1.73m2）。此时，外科手术小组需要确认患者能否在硬膜外麻醉下安全进行手术。

前言

利伐沙班是一种可以直接口服的抗凝药，通过可逆性抑制凝血因子Xa从而达到抗凝的效果。口服后，血药浓度于2-4小时内达到高峰。利伐沙班在健康成人中的半衰期为6-9小时而在老年人中的半衰期为12-13小时。该药部分通过肾脏排泄(36%)，其水平可能受P-糖蛋白转运蛋白及CYP3A4酶的抑制剂及诱导剂的影响。患者每日口服20mg利伐沙班预期达药物浓度的稳定峰值及低值分别为270-274ng/mL，25-30ng/mL。

不同于维生素K拮抗剂，利伐沙班有固定的药物剂型，不需要实验室监测抗凝效果。然而，在某些临床环境下如发生较重大的出血事件期间或紧急进行侵袭性操作，对患者使用利伐沙班的剂量进行评估是令人满意的。

目前可通过常规凝血功能的检测来评估利伐沙班的疗效[凝血酶原时间(PT)/国际标准化比值(INR)及部分凝血酶原时间(aPTT) ]。我们用以下关键词及医学主题词（MeSH）在MEDLINE中搜索自其创办到2014年9月10日的资料（如：利伐沙班或凝血因子Xa/拮抗剂和抑制剂）和（血液凝集试验/用法和剂量，药物作用，方法或血液凝集/药物作用或凝血酶原时间或活化的部分凝血酶原时间或实验室监测或实验室检测）。可纳入那些报导了患者血浆中利伐沙班的水平与PT/INR或aPTT等试验相关的研究。儿科学研究、动物研究、摘要、缺乏原始资料的文献以及非英语等研究均可排除。

这次检索共获得592篇文章，其中14篇符合标准（表1）。在可评估的样本中利伐沙班的浓度由0至>100ng/mL。样本包括在试管中加入标准剂量利伐沙班的正常人血浆(n=9)，采用利伐沙班治疗的患者血浆(n=3)及口服利伐沙班健康志愿者的血浆(n=2)。

PT/INR

14项研究评估了利伐沙班对PT的影响。只有6项研究采用相关系数（R2）来描述利伐沙班水平与PT的相关性，变动范围从0.47到1.0之间（表1）。与试管中加入了标准剂量利伐沙班的正常人血浆相比(0.99-1.00)，采用利伐沙班治疗的患者血浆的相关系数较低(0.47-0.66)。两组的PT呈浓度依赖延长的线性关系。然而，在口服利伐沙班治疗的患者中，利伐沙班对PT的影响适当可变，其低药物浓度接近于最低水平(41-60ng/mL)和高药物浓度接近峰值(219-305ng/mL)时可分别延长PT 6%-19%，50%-135%。试验的敏感性具有较大的波动范围，取决于所用的促凝血酶原激酶的试剂。可使用国际敏感性指数(ISI)减少利伐沙班的组间差异；反之，转换成用于监测维生素K拮抗剂(VKA)治疗的国际标准化比值(INR)增加差异性并降低利伐沙班的治疗反应。用于明确利伐沙班的促凝血酶原激酶试剂国际敏感性指数的仪器和资料分析方法也会影响PT与试剂之间的差异性。

aPTT

5项研究评估了利伐沙班对部分凝血酶原时间(aPTT)的影响（表1）。虽然利伐沙班以剂量依赖的方式延长aPTT，但利伐沙班的浓度与aPTT的相关性并非呈线性关系。此外,各项研究在非线性最为明显时的浓度范围方面存在争议。三项研究报导了在试管内加入标准剂量利伐沙班的健康人血浆(n=2)与口服利伐沙班患者血浆(n=1)的相关系，变动范围在0.75到1.0之间。与PT相类似，与试管中加入了标准剂量利伐沙班的正常人血浆相比(0.99-1.00)，采用利伐沙班治疗患者血浆(0.75)的相关系数较低。因此，由于所使用的试剂不同及各实验室得出的结果存在显著性差异。在一项研究中，在较低的药物水平（25ng/ml），aPTT检测不敏感。

总之，这些结果表明利伐沙班可延长PT，但由于使用不同的促凝血酶原激酶的试剂，试验结果存在显著性差异；试验方法包括数据分析及仪器也会影响结果。由于部分PT试验敏感性较低，正常的PT值并不能排除有临床意义的利伐沙班浓度。然而，PT延长是药物存在的定性指标。将PT转换成用于监测VKA的INR可降低敏感性增加差异性，使其不再用于评估利伐沙班的抗凝效果。最后，由于aPTT与利伐沙班浓度的非线性关系，低敏感性及试剂之间较大的差异性使其不适合用于评估利伐沙班的存在。

我们的研究结果表明各实验室应进行校正的剂量-疗效反应研究来确定PT试验对利伐沙班的敏感性，得出的结果与临床医生进行交流。另外，临床医生应该解释持续服药的时间，高龄、肾功能不全及同时服用其它药物等因素均可改变循环中的药物浓度。在这种情况下，我们不推荐在口服一次剂量的利伐沙班12小时行硬膜外麻醉，由于利伐沙班的半衰期、患者的年龄、肾功能及对PT/INR潜在的不敏感性需要大剂量药物才能监测到有临床意义的利伐沙班浓度（2C级）。 参考文献略

本文刊登在《第56届美国血液病年会教育专辑》