新辅助化疗在晚期卵巢癌治疗中的应用

发表者：边策人已读

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，但遗憾的是由于卵巢癌一般无特殊的临床表现，并且现阶段缺乏对卵巢癌早期筛查的手段，大多数卵巢癌患者发现时已经处于晚期。2014年CA Cancer J Clin报道70%的卵巢癌患者确诊时已属晚期，5年总体生存率为44%，晚期卵巢癌（即ⅢC期和Ⅳ期）的5年总体生存率为 27%[1]。1975年Griffiths发表了里程碑的回顾性研究结果，卵巢癌患者的预后与术后残留肿瘤大小密切相关[2]，从此先行肿瘤细胞减灭术再行辅助化疗成为卵巢癌患者治疗的标准方案，2014年NCCN卵巢癌指南建议对于早期患者给予卵巢癌分期手术，晚期患者先行肿瘤细胞减灭术，术后再行辅助化疗。肿瘤细胞减灭术的目标是去除尽可能多的肿瘤组织，为达到更好的预后，满意的肿瘤细胞减灭术的标准为术后最大残留肿瘤直径＜25px。

晚期卵巢癌患者腹腔广泛转移，为达到满意肿瘤细胞减灭术除进行子宫全切及双附件切除术外还可能进行肠切除术、胃部分切除术、膈面或其他腹膜表面剥除术、脾脏切除术、肝脏部分切除术、胆囊切除术、膀胱部分切除术、输尿管膀胱吻合术、胰尾切除术等，这些手术创伤大、出血多、容易并发脏器损伤，患者的生活质量差。此外，由于各种原因，例如患者年龄过大、合并症如高血压、糖尿病等导致患者无法耐受手术，或者是由于患者不愿意接受肠切除、造瘘等手术，仅30-60%的患者能达到满意缩瘤[3]，肿瘤细胞减灭术对这类病人的作用有限。

卵巢癌属于对化疗敏感的恶性肿瘤，约70%-80%的患者对化疗药物敏感[4]。1989 年，Lawton FG给36例剖腹探查术中发现无法切除的患者使用以顺铂为基础的化疗，3个周期后，28例对化疗有反应的患者行肿瘤细胞减灭术，57%患者无残留病灶，18%残留病灶＜25px，14%患者残留病灶＜50px，不影响术后化疗[5]，从此，新辅助化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术用于治疗晚期、不能被完全切除的卵巢癌。新辅助化疗可能使患者的肿瘤体积和范围缩小，缩小手术范围，减少手术并发症，提高满意缩瘤的可能，并被希望用于提高晚期卵巢癌患者的预后，但新辅助化疗始终存在争议。本文就新辅助化疗用于晚期卵巢癌患者治疗的现状作一综述。

新辅助化疗与晚期卵巢癌的预后

新辅助化疗自用于晚期卵巢癌患者的治疗后，始终存在争议，争论的焦点在于新辅助化疗能否降低治疗并发症的发生、提高满意缩瘤的几率以及能否改善患者的预后。大量的回顾性研究表明，新辅助化疗能够提高满意缩瘤的几率，降低术中失血量、减少输血的可能、减少ICU及住院时间、缩小手术范围、降低围手术期并发症的发生，但对于能否提高患者的疾病无进展生存期及总体生存时间现有回顾性研究的结论并不一致[6-14]。

Bristow RE在2006年的meta分析中，使用简单线性回归模型对1989年1月-2005年9月中21个研究的835名患者进行分析，发现新辅助化疗降低患者的预后，每增加一次新辅助化疗周期，患者的生存时间降低4.1个月，并建议对晚期卵巢癌患者应尽快进行手术治疗[15]。但2009年，Kang S以与Bristow RE相同的选择标准，对1989年1月-2008年6月中的21个研究进行分析，与2006年的meta分析相比，尽管纳入的研究数目相同，但其排除了7个研究并新纳入了7个新的研究，并且为了增加研究结果的可靠性，使用随机效果模型代替之前的简单线性回归模型，发现新辅助化疗能够提高肿瘤细胞减灭术达到满意缩瘤的几率，新辅助化疗并不降低患者的预后，新辅助化疗的周期数与患者的预后无关[16]。

2010年，Vergote[17]发表了首个晚期卵巢癌/输卵管癌/腹膜癌新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术与直接肿瘤细胞减灭术预后比较的多中心前瞻性随机对照研究，从1998年9月到2006年12月共纳入670例IIIC期和IV期患者，随访至2008年8月。与直接行肿瘤细胞减灭术相比，新辅助化疗明显提高满意缩瘤率（80.6% vs 41.6%）、缩小手术范围、提高晚期卵巢癌患者的生活质量。两组患者的疾病无进展生存期均为12个月，新辅助化疗组的生存时间为30个月，而直接肿瘤细胞减灭术组的生存时间为29个月，两组间无统计学差异，从而认为在晚期卵巢癌治疗中与传统治疗方案相比新辅助化疗不降低患者的预后。但Chi按照Vergote的随机对照研究相同的纳入标准，比较了与随机对照相同时间段在其医院直接行肿瘤细胞减灭术的285名晚期卵巢癌患者与随机对照研究中新辅助化疗患者的预后，其满意缩瘤率达到71%，疾病无进展生存期为17个月，生存时间达到50个月，远远超过随机对照研究中新辅助化疗组的30个月[18]。基于此数据，Chi提出传统意义的“无法切除的病灶”是不存在的。对于晚期卵巢癌患者均应行肿瘤细胞减灭术。新辅助化疗只适用于不能耐受手术的患者和医疗条件较差的地区开展。

目前关于新辅助化疗对晚期卵巢癌预后影响的争论仍在持续，但在预后相似的情况下，选择手术范围更小，并发症发生几率更小、治疗后生活质量更高的治疗方案可能更适合晚期卵巢癌患者。

新辅助化疗前的诊断

新辅助化疗前必须对卵巢癌准确诊断，仅凭患者的临床表现、影像学检查及肿瘤标志物结果不能开始治疗，需病理学证据。新辅助化疗前行剖腹探查术可准确诊断、分期并准确评估患者能否达到满意缩瘤，但剖腹探查术创伤大、愈合慢，可能影响术后新辅助化疗开始的时间，影响患者预后。新辅助化疗前需要快速、准确、创伤小的诊断方法。

Schwartz通过对47例新辅助化疗患者的回顾性研究，评价了腹水细胞学检查在新辅助化疗前对晚期卵巢癌诊断的价值，43例腹水细胞检查结果考虑为卵巢癌的患者中42例术后病理结果得到证实，1例术后病理未发现癌细胞；3例治疗前腹水细胞检查结果未考虑为卵巢癌的患者中2例术后病理结果证实为卵巢癌，1例证实为肾癌[19]。Onda T报道了56例临床表现、影像学表现、肿瘤标志物、胸腹水细胞学考虑诊断为III/IV期卵巢的患者，经诊断性腹腔镜证实，诊断准确性为100%，分期准确性为95%[20]。Freedman OC回顾性研究了1994年-2007年149例晚期卵巢癌患者，经肿瘤细胞减灭术术中证实胸/腹水细胞学、组织学证据及临床表现+肿瘤标志物的准确性分别为98%、92%、97%[21]。由此可见，当不进行诊断性腹腔镜检查或剖腹探查时胸/腹水穿刺细胞学检查配合影像学检查结果及肿瘤标志物结果可在新辅助化疗前用以准确诊断卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌。

晚期卵巢癌患者能否满意缩瘤的预测

晚期卵巢癌患者的预后与术后残留肿瘤大小密切相关，肿瘤细胞减灭术的目标是去除尽可能多的肿瘤组织，Bristow RE的meta分析结果显示满意缩瘤率每增加10%，患者的生存时间提高1.9个月[15]。晚期卵巢癌广泛转移，为提高肿瘤细胞减灭术达到满意缩瘤的几率，新辅助化疗被用于不能达到满意缩瘤的患者。如何判断晚期卵巢癌患者直接行肿瘤细胞减灭术能否达到满意缩瘤是为患者选择治疗方案及提高患者预后的关键。

影像学检查简单易行、无创，大量的文献均提出了基于CT的预测标准，包括腹水量＞1000ml、网膜脾曲病灶＞25px、肝实质病灶＞25px、膈肌病灶＞25px、肝门病灶＞25px、肾上主动脉旁淋巴结＞25px及腹膜转移病灶＞25px。但Salani R回顾性分析了1997年到2006年8月180例满足以上不能满意缩瘤标准患者的手术结局，92.2%的患者达到满意肿瘤细胞减灭术；而多个影像学标准的联合使用预测能否达到满意缩瘤仍效果不佳[22]。影像学结果不能作为预测晚期卵巢癌患者能否达到满意缩瘤的标准。分子学研究的结果也表明晚期卵巢癌患者的基因表达不能预测能否达到满意缩瘤[23]。

诊断性腹腔镜可能是预测晚期卵巢癌患者能否达到满意缩瘤最为可靠和准确的方法。1993年，Vergote首次使用诊断性腹腔镜预测晚期卵巢癌患者是否能达到满意肿瘤细胞减灭术，此后对77例晚期卵巢癌患者进行了诊断性腹腔镜检查，对满意肿瘤细胞减灭术预测的准确率达79%[24]。Angioli R于2000年4月-2004年8月对87例晚期卵巢癌患者进行了诊断性腹腔镜检查，对满意肿瘤细胞减灭术预测的准确率达96%，此外由于诊断性腹腔镜的使用，与2000年之前相比，作者所在医院直接行肿瘤细胞减灭术的患者比例由95%下降至61%，但满意缩瘤率却从46%提高至96%[25]。诊断性腹腔镜可以明确病理诊断、判断肿瘤受累范围，而且术后恢复快，不影响新辅助化疗的使用。但诊断性腹腔镜仍需要麻醉及手术操作，腹腔镜的放大作用可能使手术医师对肿瘤范围的判断过大，从而对是否能满意缩瘤做出错误的判断，此外腹腔镜检查存在穿刺孔转移的风险[26]。

肿瘤细胞减灭术能否达到满意缩瘤的预测最终取决于妇科肿瘤医师判断，即所受的训练及对自身手术技能的自信。同样的病灶，不同年资及所受训练不同的妇科肿瘤医师对于能否切除可能做出不同的判断；其他器官的转移病灶，妇科肿瘤医师及相应专业的肿瘤医师对于能否切除也可能做出不同的判断。因此对于肿瘤细胞减灭术能否达到满意缩瘤的预测须由有经验的妇科肿瘤医师团队决定，必要时甚至与外科肿瘤医师共同讨论决定。

新辅助化疗的适用标准及方案

Vergote认为在影像学检查结果的辅助下行诊断性腹腔镜，可以成功预测90%的患者能否达到满意缩瘤，并提出了可能适用新辅助化疗的标准[27]，包括：无法完全切除的腹腔内转移病灶，如肠系膜上动脉受累、小肠系膜根部受累、胃和/或小肠广泛受累若行手术可能导致胃全切术或短肠综合征、肝实质转移、肿瘤侵犯胰腺和/或十二指肠、肿瘤侵犯肝十二指肠韧带、腹腔动脉；无法完全切除的腹腔外转移，如多发性的肺实质转移、无法切除的淋巴结转移、脑转移等；患者具有不能耐受麻醉和/或肿瘤细胞减灭术的禁忌症、患者体力状态营养状况不能耐受麻醉和/或肿瘤细胞减灭术、患者拒绝为达到满意缩瘤可能需要进行的侵袭性手术，如肠切除、肠造瘘等。但目前对于新辅助化疗的适应症尚无广泛接受的标准，今后随研究的继续可能在现有的基础上做出改变或出现新的适用标准。

晚期上皮性卵巢癌目前常用的化疗方案为紫杉醇联合卡铂或顺铂治疗，两种化疗方案对上皮性卵巢癌的疗效相同[28]。新辅助化疗的给药途径分为全身静脉化疗、腹腔化疗。全身静脉给药可以有效杀灭血管内瘤栓、减少腹水、改善身体条件，为手术创造条件。而腹腔化疗能使化疗药物对肿瘤组织产生直接杀灭作用，腹腔用药可以延缓腹膜吸收，延长局部作用时间，腹腔用药药物血药浓度低，全身反应轻，能提高患者的生活质量。

新辅助化疗最佳的疗程数目前尚不确定，过去常以患者对新辅助化疗的反应作为标准，有时甚至需要6个以上的疗程，目前大量的研究选择3-4个疗程。关于新辅助化疗适宜疗程数的研究很少，Lim研究了30名 III/IV期卵巢癌患者，发现超过3个疗程的新辅助化疗并不能增加患者对化疗的反应，反而增加化疗的毒副反应[29]；Loizzi回顾性研究了1994年-2003年30例新辅助化疗患者，比较新辅助化疗疗程数≤3与＞3的预后，发现两者无统计学差异[30]；Clombo回顾性研究了1990年-2005年61例新辅助化疗患者，发现新辅助化疗疗程数影响患者预后，接受3或4个疗程新辅助化疗患者的预后明显好于＞4个周期的患者[14]，因此新辅助化疗最合适的疗程数可能是3-4个。Polcher M前瞻性的比较了43例患者接受2个疗程新辅助化疗和40例接受3个疗程新辅助化疗的预后，发现两组患者的满意缩瘤率和预后无明显差异[31]，因此，2个疗程也可能是新辅助化疗合理的数目，在新辅助化疗2个疗程后就可以开始评估患者是否可以行间歇性肿瘤细胞减灭术。

新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术的时机及目标

过去评估是否行间歇性肿瘤细胞减灭术主要通过患者对新辅助化疗的反应，而现阶段主要通过评估间歇性肿瘤细胞减灭术能否达到满意缩瘤，患者经新辅助化疗后患者能否耐受为达到满意缩瘤所需进行的手术操作，腹腔外转移病灶对新辅助化疗是否达到完全反应或能否被完全切除，因手术者的技术限制而不能达到满意缩瘤的原因是否去除。

尽管新辅助化疗能够提高晚期卵巢癌患者肿瘤细胞减灭术达到满意缩瘤的几率，但这一优势并未转化为预后的改善。既往研究中满意缩瘤的标准在新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术与直接行肿瘤细胞减灭术中相同，均为残留病灶＜25px，但新辅助化疗可能提高卵巢癌细胞产生化疗抵抗的可能，同时新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术术后的化疗疗程数量比直接手术术后的化疗疗程数目更少，因此间歇性肿瘤细胞减灭术中满意缩瘤的标准应比直接肿瘤细胞减灭术更为严格。Polcher M对晚期卵巢癌患者的预后进行了多因素分析发现，术后残留病灶大小明显影响预后，并提出为提高新辅助化疗患者预后间歇性肿瘤细胞减灭术中满意缩瘤的标准应该为无肉眼残留病灶[31]。Onda通过对晚期卵巢癌患者肿瘤细胞减灭术后残留病灶大小预后差异的分析，认为新辅助化疗后间接性肿瘤细胞减灭术的目标应该为无肉眼残留病灶而非残留病灶＜25px[32]。尽管新辅助化疗的优势可以在于减少肿瘤负荷、缩小肿瘤细胞减灭术的手术范围，但为了提高新辅助化疗后晚期卵巢癌患者的预后，间歇性肿瘤细胞减灭术的目标应该为无肉眼可见病灶，不能为了避免某些侵袭性手术步骤而将标准定为残留病灶＜25px。

新辅助化疗是晚期卵巢癌治疗中的重要手段，尽管现有研究表明与直接行肿瘤细胞减灭术相比新辅助化疗不能提高患者的预后，但新辅助化疗可以提高肿瘤细胞减灭术达到满意缩瘤的几率，减少围手术期并发症的发生，提高患者的生活质量。在预后相似的情况下，选择手术范围更小，并发症发生几率更小、治疗后生活质量更高的治疗方案可能更适合晚期卵巢癌患者。随着研究的继续，尤其是更多的多中心前瞻性随机对照研究的进行能够为新辅助化疗在晚期卵巢癌治疗中的地位提供更多的证据。