解读NIA-AA新理解对于阿尔茨海默病的二级预防理念影响

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的临床诊断标准始于1984年美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病研究学会（the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association,NINCDS-ADRDA）版本^[1]，27年过去后随着我们对于AD疾病理解，以及对其病理生理过程检测能力的提高，对于疾病的临床谱的概念发生了翻天覆地的变化^[2,3]。鉴于此，美国国立衰老研究院和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging and Alzheimer’s Association, NIA-AA）2011年对于AD诊断提出了临床与研究用的双重标准。临床标准主要根据患者的核心临床症状，结合神经系统的体格检查和神经心理检查进行诊断；研究用的标准不建议用于临床诊断，对源于阿尔茨海默病的轻度认知障碍(mild cognitive impairment due to AD, MCI due to AD)和阿尔茨海默病痴呆(dementia due to AD )的临床诊断是否要加入神经病理标记物的检测，由临床医师根据情况决定。

一、NIA-AA 2011 AD诊断新概念

NIA-AA 2011标准分3个阶段的诊断标准和一个总的介绍^[4]，明确提出了AD是一个连续发展的病理生理综合征，包括AD-P（AD pathophysiological process）和AD-C（AD clinically observable syndromes）阶段。AD-P阶段即AD的临床前阶段；AD-C阶段包括AD痴呆阶段^[5]和AD轻度认知障碍阶段^[6]。AD的临床前阶段^[7]又分为：1期：淀粉样蛋白沉积期，没有临床症状。此期可检测到脑脊液Aβ42减低，PIB-PET可在活体上看到Aβ沉积；2期：淀粉样蛋白沉积和神经元变性期，同样也没有临床症状。此期逐渐出现突触失能，胶质细胞增生，神经元变性和死亡。影像检查中FDG-PET可首先看到颞顶叶葡萄糖代谢减低，SPECT可见颞顶叶血流灌注减低，功能磁共振成像局部脑区功能连接异常，然后脑脊液总tau蛋白/磷酸化tau蛋白增高，最后出现结构MRI皮层变薄、海马萎缩等；3期：除淀粉样蛋白沉积和神经元变性外，可见极轻微的认知下降，此期即目前国际上提出的主观认知障碍期（subjective cognitive impairment, SCI）^[8]，是我们研究AD修饰性治疗的关键期，需要大量细化的神经心理量表检查来完善临床诊断，已有多项实验利用AD病理生理标记物对SCI进行了相关研究^[9-11]。到了AD的临床前阶段的3期，几年内就会进入AD-C阶段^[7]。队列研究显示AD-P阶段早于AD-C阶段十年或者更长。那么在这漫长的AD-P阶段，如果我们能够找到AD-P与AD-C的对应关系，将为AD治疗打开关键的时间窗^[7]。

虽然我们假设AD病理改变最早出现的是Aβ沉积，但是很有可能Aβ沉积对于AD-P外显是必要条件，但是不充分，可能上游标记物（Aβ聚集）和下游标记物（突触失能/神经元变性）共同起作用，才会导致AD外显，临床发病（即进入AD-C阶段）。因此，下游标记物一旦出现，距离AD-C的时间间距只有几年。有研究显示AD临床前阶段的2期中，AD生物标记物的进展与此后临床症状的恶化程度是平行的。有趣的是，某个年龄段认知正常人群尸检Aβ阳性的比例与十年后患AD人群比例极相似。由此推断，是否凡是脑内有Aβ聚集的人，只要活得足够长，早晚会外显呢？那么有哪些因素可能会改变AD-P向AD-C的转化呢？

二、影响AD-P向AD-C转化的可能因素

首先来看一下可以加速转化的因素，年龄相关脑疾病，血管病的危险因素，如高血压，高脂血症，糖尿病可以直接增加老化脑受AD病理影响^[12]。抑郁症，淡漠和慢性心理压力也可以加剧AD临床前阶段向有症状阶段（MCI和AD痴呆阶段）转化的速度^[13]。特殊环境如脑外伤是否可以加速已有AD临床前期病理生理标记物的人向有症状阶段转化尚不明确。AD临床前阶段的APOEε4携带者，APOEε4基因可以增加其转化速度；家族性AD的三大突变基因APP/PS1/PS2携带者，随着年龄的增长几乎一定会发展成痴呆。相反，还有可以改变AD进程的正性的一面，包括脑与认知储备^[14]，所谓脑储备是指较大的突触密度或者较多的健康神经元使脑耐受病理打击的能力；所谓的认知储备即脑受到病理侵袭后选择改变脑网络或者认知策略的能力。因此提高脑与认知储备，增加体力锻炼，适当的休闲与从事社交活动可以降低AD-P外显风险。教育水平与社会经济地位高的个体，可以耐受AD-P更长的时间，可是一旦失代偿后，向AD-C转化的速度会更快^[15]。那么，如何可以更有效地预防AD的发生发展呢？

三、AD的二级预防

目前，针对人体多种疾病进行的是三级预防。一级预防称为病因预防，是在疾病尚未发生时针对致病因素（或危险因素）采取措施，也是预防疾病和消灭疾病的根本措施。二级预防即三早预防：早期发现、早期诊断和早期治疗。三级预防是防病情加重和防疾病复发。由于阿尔茨海默病的病理特点，到了AD痴呆期是不可逆转的，因此，AD的一级预防和二级预防就显得尤为重要。

AD的一级预防与某些重大疾病，如心脑血管疾病和癌症等疾病的一级预防类似，在临床前治疗将会最大获益。众所周知，症状不是诊断疾病的必要条件。高脂血症可以导致动脉硬化，血管内膜增厚，斑块形成，最终导致心脑血管疾病。患者只有到了临床发病期，才会出现临床症状。如果在高脂血症阶段，通过实验室检查，发现血脂增高后即进行干预，将可以有效地避免心脑血管疾病发生。直肠原位癌可以通过直肠镜检发现，在患者并没有任何临床症状的时候，发现病变并进行手术根除。仅通过实验室检查即可诊断高血压、高脂血症、II型糖尿病和骨质疏松症。普遍存在的中年高血压、高脂血症、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、吸烟、酗酒等这些脑血管病的危险因素，也是AD的危险因素，将增加老年期的AD发病率。如果我们对于AD，也能够向对心脑血管疾病和癌症那样重视，进行人口健康宣传与筛查，有效的一级预防将会大大减缓AD的发生与发展。对于AD病理生理标记物的筛查和干预将延缓其50%进程，把65岁人群患AD的风险从10.5%降到5.7%^[7]。

AD的二级预防，即对于MCI的预防，此阶段是否需要用药，目前国内外还没有明确的指南推荐。根据NIA-AA对于AD诊断的推荐^[5]，可以看出，AD的轻度认知障碍阶段与痴呆阶段是疾病连续的病理生理过程的不同阶段，在AD的轻度认知障碍阶段就可以检测到导致AD发病的病理生理标记物，只是严重程度与临床症状相关，介于AD痴呆与SCI之间。如果能在AD的轻度认知障碍阶段开始用于AD痴呆阶段的胆碱酯酶抑制剂等药物治疗，是否可以改善患者的认知症状，延缓痴呆的发生呢？临床实践中，我们得到的答案是肯定的。

仰望星空，还要脚踏实地。科学研究的最终目的是要回归社会，服务于大众。首都医科大学宣武医院神经内科主任、北京脑重大疾病研究院阿尔茨海默病研究所所长、中华医学会神经病学分会前组委、中国医师学会神经病学分会组委贾建平教授说，脑血管病可以搞二级预防，AD也可以像脑血管病一样搞二级预防。如果能够通过我们的大力宣传，使得AD二级预防的理念深入人心，在人群中真正做到对于AD的早发现、早诊断和早治疗，将会大大降低AD痴呆的患病率，减轻社会与患病家庭的经济与精神负担。

参考文献

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