2型糖尿病肾病的终结（2024,1,16更新）

糖尿病肾病是西方发达国家终末期肾衰的第一位原因，在我国暂居第二位。随着社会自动化和饮食过多，糖尿病肾病很快会代替肾小球肾炎，成为肾脏健康的头号杀手。糖尿病肾病迁延顽固，尽管目前治疗方法多样，仍很难达到理想的效果，近年来糖尿病治疗的新理念，为根本终结糖尿病肾病带来了黎明的曙光。

一、2型糖尿病治疗观念的变化 最早认为强化血糖管理是糖尿病治疗的目标，这就是要求血糖控制达到3个目标，即空腹血糖保持在6.5毫摩尔/升以下，餐后2小时血糖控制在10毫摩尔/升以下，糖化血红蛋白控制在6.5%左右；严格降糖有可能带来严重低血糖反应甚至危及生命，特别在在老年、体弱患者，由此产生了2型糖尿病的个体化控糖观念，对于年老体弱患者放宽控糖的标准；尽管如此，糖尿病的众多棘手并发症威胁着患者的生命，同时生活质量大打折扣，因此糖尿病治疗的重点转变成为减少并发症，如防治心血管事件、周围血管病变、肾脏病变等，即糖尿病治疗的获益概念；早在2009年美国糖尿病学会就提出2型糖尿病治疗缓解的概念，即经过规范和综合管理，患者最终可以长时间或终身免除药物治疗，随着新型控糖药物的不断问世使糖尿病的缓解成为可能，世界卫生组织等多个权威组织就对糖尿病缓解构想达成了共识，糖尿病肾病完全可能走出困境。

二、缓解的节点 胰岛素抵抗和β细胞凋亡是2型糖尿病发病和发展的重要因素，也是糖尿病肾病发生和发展的推手，减重、增加胰岛素敏感性、恢复β细胞数目和功能成为2型糖尿病缓解的关键。

体重管理是2型糖尿病治疗最有效而安全的方法，2014年美国糖尿病学会用大量的笔墨阐述体重管理的重要性，2016年世界卫生组织再次强调指出限制能量摄入和控制体重是糖尿病缓解的基础治疗。大量资料表明饮食控制、增加运动可以显著改善胰岛素抵抗，可以把很多糖尿病扼杀在摇篮之中，也可以显著改善糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白。在饮食运动效果不明显的患者，可辅以药物治疗。

药物治疗中最引人瞩目的钠离子依赖的葡萄糖载体（SGLT）抑制剂，分为SGLT1和SGLT2抑制剂两类，SGLT2抑制剂可抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，排出能量降低体重，并有很好的降糖、降低血压保护心脏功能等作用，代表药物有恩格列净、达格列净、卡格列净以及伊格列净，已经被临床广泛应用并取得了令人满意的结果；SGLT1抑制剂主要抑制肠道对葡萄糖的重吸收，代表药物米格列净（mizagliflozin) ，这类药物能够显著降低体重和餐后血糖；最近SGLT1和SGLT2双通道抑制剂索格列净（Sotagliflozin）已经走入临床，它吸取了二者的优点，有更明显降糖降体重作用，其降糖作用强于胰岛素，不但可以用于2型糖尿病，还适合于1型糖尿病。

胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）激动剂是风靡减重领域的主要药物，代表药物有司美格鲁肽、度拉糖肽等，其低血糖风险小，还兼有降压降血脂作用，特别适合有心血管疾病高风险的患者，主要缺点是需要注射给药，不同于利拉鲁肽需每日注射，只需每周一次。

奥利司他是目前比较有效的减重药物，主要作用于胃肠道，通过抑制胃肠道的脂肪酶，阻止三酰甘油水解为游离脂肪酸和单酰基甘油酯，减少肠腔黏膜对膳食中脂肪(三酰甘油)的吸收，促使脂肪排除体外。脂肪酶为胃肠道分解脂肪所必需的酶，本品可与胃、胰脂肪酶的丝氨酸残基结合，使脂肪酶失活，使其不能将食物中的脂肪分解为游离脂肪酸，抑制脂肪的利用和吸收。尽管奥利司他可能引起脂肪泻，但其降低体重和肥胖症相关的危险因素方面不容小觑。

只有最大限度恢复β细胞数目和功能才能使更多的2型糖尿病彻底的缓解，但是目前针对这种机制的药物较少。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，代表药物西格列汀、利格列汀和沙格列汀，能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重，目前这类药物主要用于餐后血糖的控制。

多格列艾汀不同于以往传统的八类降糖药物，是一种异位变构葡萄糖激酶 (GK) 全激活剂，它作用于胰岛、肝脏以及肠道内分泌细胞等葡萄糖储存与输出器官中的葡萄糖激酶靶点，改善2型糖尿病患者受损的葡萄糖刺激的胰岛素和GLP-1 分泌，从而改善2型糖尿病患者血糖稳态失调，具有重塑血糖平衡生理调节的作用机制，动物实验证明多格列艾汀提升糖尿病大鼠β细胞数量至75%正常值，显著增加糖尿病大鼠肠道GLP-1分泌，提高糖尿病大鼠肝脏GK表达至正常值80%。目前公认多格列艾汀最具有缓解糖尿病的潜力。

三、肾功能不全的降糖药物禁忌

β细胞在肾功能减退者，应尽量避免双胍类降糖药如二甲双胍，肌酐清除率低于30ml/min应该禁用；相当一部分磺脲类降糖药主要通过肾脏排泄，如格列苯脲、格列齐特在肾功能不全者不宜服用，格列美脲可以通过胆道排泄，在轻中度肾功能不全可以服用，格列喹酮基本不从肾脏排泄，可以用于肾功能不全患者，为了避免低血糖等不良反应，一般建议肌酐清除率小于30ml/分钟时停用；列奈类如米格列奈、瑞格列奈很少通过肾脏排泄，在肾功能不全仍能使用，但不宜剂量过大；增加胰岛素敏感性药物如罗格列酮和比格列酮，可以应用于肾功能不全，因为增加体重和肝脏毒性的作用，以往应用较少，但近年来使用率有增加趋势；降低餐后血糖的药物葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖对肝肾功能没有不良反应，但是在血肌酐超过180umol/l时增加低血糖的风险，应该停用；钠离子依赖的葡萄糖载体（SGLT2）抑制剂，主要通过肾脏排泄，肌酐清除率低于30~40毫升/min的患者应停止服用;多格列艾汀是双通道排泄的，肾功能减退不需减量。

四、控制蛋白尿的药物 蛋白尿是影响糖尿病结局的重要原因，目前治疗方法繁多，但缺乏令人满意的方法。按照不同降蛋白作用，将药物分为以下几类：

1、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂 这两类药物是目前高血压和心脏病的有效药物，同时对各种慢性肾脏病的蛋白尿具有相当强的作用。糖尿病患者经常合并高血压，这两类药物应用于糖尿病肾病无疑可取得一举两得的效果，血管紧张素转化酶抑制剂效果较好的代表药物有贝那普利、培哚普利和依那普利，血管紧张素受体阻滞剂较好的代表性药物有缬沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦，这些药物可以很好控制微量蛋白尿，对大量蛋白尿也有相当的作用。

２、醛固酮受体阻滞剂 经典的药物是螺内酯，对各种慢性肾脏病的蛋白尿具有较强的抑制作用，同时能够延缓慢性肾脏病的进展，但其不良反应高钾血症和男性乳房发育大大限制了其临床应用；第二代醛固酮拮抗剂依普利酮对醛固酮受体的结合力更强，对蛋白尿有更好效果；第三代醛固酮拮抗非奈利酮更具特异性，不引起男性乳房发育，对血钾影响不大，可以强力降低蛋白尿、延缓肾衰进展。

３、肾小球基底膜修复药物 蛋白尿的重要原因是肾小球基底膜负电荷屏障遭到破坏，肝素带负电荷，对基底膜具有很好的修复作用，可以用来治疗各种原因引起的蛋白尿。但是，肝素需要通过皮下注射或静脉注射才能吸收，糖尿病肾病需要较长时间的用药，所以给病人带来诸多不便。舒洛地特是一种口服的高度纯化的黏多糖化合物，由80%的硫酸肝素和20%的硫酸皮肤素组成，化学结构与肝素类似，可以通过减少身体内源性肝素的分解，起到控制蛋白尿的效果。由于价格较高，主要用于糖尿病肾病的治疗，目前已取得很好的结果。舒洛地特对晚期糖尿病肾病似乎没有明显效果，建议早期用药。

４、维生素Ｄ受体激活剂 这类药物可以通过抑制系膜细胞增生、减少细胞外基质的增加，从而减少蛋白尿和肾脏损害。代表药物有骨化三醇和帕立骨化醇，在糖尿病肾病，它们可以控制血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂治疗无效的蛋白尿。

5、内皮素拮抗剂 一种对内皮素有直接抑制作用的药物阿曲生坦（atrasentan）已用于蛋白尿的治疗，在糖尿病肾病已经初露锋芒，其主要缺点是增加体重和诱发心衰。

6、直接肾素抑制物 阿利吉仑是一种非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断肾素血管紧张素系统，降低肾素活性，减少血管紧张素II和醛固酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到治疗高血压和治疗心血管疾病的作用，对肾脏具有显著保护作用。在糖尿病肾病也取得一定效果。

7、抗纤维化药物??甲苯吡啶酮可对抗结缔组织生长因子，并已经显示其可以有效的治疗局灶性肾小球硬化和特发性肺纤维化，初步观察小剂量甲苯吡啶酮可以改善肾小球滤过率，但对尿白蛋白－肌酐比值并没有保护作用。

8、蛋白激酶C抑制剂 甲磺酸水合物Ruboxistaurin是一种治疗糖尿病视网膜病变的药物，在糖尿病肾病治疗中平均蛋白尿降低约28%，建议用于其他药物效果差或合并视网膜病变的患者。

9、抗炎症药物 代表药物己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，具有显著的抗炎、抗增生和抗纤维化的效应，据报道具有减轻蛋白尿的作用，但笔者应用数百例，并未见明显效果。

五、其他疗法 胰岛细胞移植已证明可以很好控制血糖，对糖尿病的损害有逆转作用；维生素E和维生素B6对糖尿病肾病的蛋白尿有一定作用；自体干细胞移植，理论上有较好效果，但技术不成熟，没有很好的资料支持。