直肠间质瘤

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直肠的肿瘤主要来源于粘膜上皮，即前面所述之直肠癌，而来源于间叶组织包括脂肪、肌肉、粘膜相关淋巴组织、血管内皮等的肿瘤少见。我院总结1995年1月至2002年6月间收入的直肠间叶组织来源肿瘤共12例，占全部直肠肿瘤的2.1％，包括恶性神经鞘瘤、黑色素瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。我们进一步检查发现，其中大多数为直肠间质肿瘤。文献报告中也提到同样的问题，即原来被认为是平滑肌或血管来源的肿瘤最后被证实为间质瘤。

间质瘤这一概念的提出和接受有一定的过程和实际意义。所谓“间质瘤”，即笼统上所讲的胃肠道间质肿瘤( gastrointestinal stromal tumors, GIST)，统指原发于胃肠道和腹腔的间质细胞肿瘤，约占全部胃肠道肿瘤的1%。直肠间质瘤约占GIST的5%，占直肠间叶组织肿瘤的80％左右。原来认为，直肠非上皮性肿瘤种类繁多，来源复杂，对其诊治多依靠直接手术，术后缺乏有效的辅助治疗手段。近年发现占直肠间叶组织肿瘤绝大部分的GIST特征性地表现为CD117（c-Kit）染色阳性，从而可被肿瘤靶向药物格列卫（Gleevec）特异性地结合，抑制其功能，有80%的患者取得良好的临床效果，大大改变了其治疗策略。

一． 直肠间质瘤的发生机制

c-Kit 是一种酪氨酸激酶跨膜受体蛋白，由位于染色体4q11～q12 的c-Kit 前致癌基因编码。其配体为干细胞因子( stem cell factor , SCF)。SCF 与c-Kit 在细胞膜外相互作用，使后者成为二聚体，同时c-Kit 蛋白细胞内的酪氨酸残基在SCF作用下发生磷酸化, 激活c-Kit。该信号向下游传递，使细胞底物磷酸化，刺激细胞增殖，增强细胞存活能力。几乎所有的GIST都表达c-Kit 蛋白，而且突变的c-Kit 基因也多保留了表达c-Kit 蛋白的特性。

二． 直肠间质瘤的临床特点

我们资料中直肠间质瘤患者男女性别差异不明显，年龄可在27－69岁，中位年龄59.5岁。临床无特异性症状，早期表现为便血、直肠肿物、大便习惯改变，肿瘤增大后会出现大便形状改变，甚则侵犯周围组织出现会阴部疼痛不适。约近1/ 3的病人没有临床症状,这些病人多数是在作常规体格检查、内镜检查、影像学检查发现的。由于肿物多距离肛门较近（2-9厘米），直肠指诊时多可触及肿物。因此，直肠指诊是一个不可忽视的检查方法。

直肠GIST侵袭性较弱，故可生长到较大体积。本组中1例患者肿物直径超过12厘米，但仍然包膜完整，边界清楚，未侵犯临近脏器。文献报告10 %～40 %的肿块已浸润周围组织，因而切除后复发率很高，可达40 %～80 %。在切除肿瘤时，肿瘤包膜破裂容易造成种植。复发多在局部或肝脏，也发生在腹、盆腔、肺、纵隔等。淋巴结转移很少见。

三． 直肠间质瘤的影像学检查

目前, 直肠间质瘤的影像学检查方法很多，主要包括普通X线检查(钡灌肠)、超声（常规超声、腔内超声、超声造影）、纤维内镜、趋声内镜、CT、MRI、选择性血管造影（DSA）乃至正电子发射断层扫描（PET）等。需要根据各种检查方法的特点和敏感性进行选择。

1. 常规X线检查 主要是钡灌肠检查。直肠间质瘤多呈膨胀性生长，向腔内外突出，表现为粘膜隆起，有时会有粘膜破坏和溃疡形成，发生坏死者会有窦道出现。影像学上主要表现为粘膜受压推移，肠腔狭窄，或呈现为充盈缺损，表面可有粘膜破坏或溃疡形成，偶见液气平。

2. CT检查 CT平扫发现肿瘤多呈圆形或类圆形，少数呈不规则形。良性肿瘤多体积较小，密度均匀，边缘锐利。极少侵犯邻近器官，可有钙化表现。恶性者多大于5 cm ，边界有时会不清楚，可与邻近器官粘连。有时呈分叶状，密度不均匀，肿瘤易出现坏死、囊变和出血，而呈混杂密度（图4）。增强多呈均匀中度或明显强化，静脉期较为明显。较大肿瘤出现坏死、囊变者常表现为肿瘤周边实体强化明显。

3. MRI检查 间质瘤的MRI表现相对较为复杂。体积较小的良性肿瘤T1加权像信号可与肌肉相似，T2加权呈均匀等信号或稍高信号，边界清晰；体积较大者，可以由于瘤体内坏死、囊变和出血，而在T1或T2加权像均表现为不均一。需要视情况进行分析。

4. 选择性血管造影检查 肿瘤较小时血管造影表现：肿瘤边界清楚，供血动脉稍增粗，肿瘤周围血管呈抱球状。肿瘤增大或为恶性时，供血动脉明显增粗，血管增多紊乱、中断，可呈乱发或蜘蛛网状，部分血管边缘模糊。有时，肿瘤中心造影池明显，有时则血管减少或缺失，可能由于肿瘤中央坏死液化所致。

5. PET 是目前在功能水平上检测肿瘤的最佳方法。能够显示肿瘤的活性程度，尤其在鉴别肿瘤良恶性方面颇有前景，国外有利用PET观察间质瘤治疗效果和发现转移病灶者，较为敏感。目前较为昂贵，但颇有前景。

总之，上述影像检查手段对间质瘤而言并无特殊性。需要注意的是，在手术切除前判断切除可能性，以CT、MRI、超声为佳，而在治疗前后观察疗效则以CT、MRI、超声尤其是PET较好，一方面了解肿瘤负荷的变化，还可以了解肿瘤活性程度的损减与否。

四． 直肠间质瘤的病理表现

直肠间质瘤的细胞形态分为梭形细胞型、上皮样细胞型和混合型。梭形细胞型最为多见，约占90％以上。但是，单纯从形态上无法区分直肠GIST和平滑肌来源肿瘤、神经鞘瘤等。在个别情况下，上皮样细胞型间质瘤可与低分化腺癌混淆。要确定诊断，免疫组织化学检测是必需的。

最具有诊断价值的是CD117表达阳性。CD117阳性表达和光镜下的细胞特征是诊断GIST最主要的依据。CD34表达阳性对于诊断非常有益。仅极少数CD117阴性表达的肿瘤可以被诊断为GIST，此时多有c-Kit基因的突变或PDGFRα 基因的改变。绝大多数的GIST表达Vimentin和CD34，也有部分呈肌源性或神经源性表达，表现为SMA、S-100等阳性表达。nestin 可呈阳性，阳性率也仅有8 %～12%，而平滑肌瘤和神经鞘瘤病人则呈阴性。很少表达desmin。本组中Vimentin和CD34的阳性率分别为100％和83.3％（5/6），2例S-100呈灶状阳性表达，4例NSE阳性，未见SMA表达阳性者（图1-3）。

对GIST生物学行为的判断标准不一。但大多数学者认为GIST并无真正良性，均有发生转移可能。但可区分为高度恶性、中度、低度恶性和极低度恶性。既往肿瘤直径超过5厘米、有新鲜的肿瘤坏死以及非手术造成的广泛出血、细胞成分丰富、细胞异型性明显以及分裂像多见者被认为是高度恶性。近Miettinen认为仅肿瘤大小和有丝分裂像的数目有价值，而肿瘤坏死、多孔性、肿瘤血管分布等价值并不大，CD117染色强度亦无价值。但如果肿瘤周围组织存在c-Kit的基因突变，则高度恶性可能性大。

表1. 胃肠道间质瘤恶性程度的分类

五． 直肠间质瘤的治疗

1．手术治疗

外科手术仍然是包括GIST在内的直肠间叶组织肿瘤最有效的治疗方法。本组绝大多数患者接受了手术治疗。5例患者经肛门切除肿瘤，1例经骶骨入路切除肿瘤，2例接受腹会阴联合切除，其中1例因卵巢转移行双侧卵巢切除术；Dixon手术2例，分别同时行卵巢切除和阴道壁切除，改良Bacon术1例。

研究发现，切缘阳性或不能切除者中位生存期仅为9到12个月。肿瘤体积大、恶性程度高者即使完全切除也容易复发。肿瘤复发的中位时间约为7个月到2年，二次手术后则难免复发。以前对无法手术切除和手术后复发转移肿瘤无有效治疗手段。而目前格列卫在局部进展期间质瘤的应用往往能使肿瘤缩小，利于手术完整切除。我们有一例年轻患者，肿瘤距肛缘3厘米，肿瘤的直径为5厘米。该患者在口服格列卫3个月后，肿瘤直径明显缩小到2.5厘米，经肛门局部完整切除，随访1年6个月未见复发。文献报告，服用格列卫的患者罕有完全缓解者。即便有效，肿瘤仍保持一定活性。因此，目前采用格列卫对间质瘤进行新辅助化疗的主要目的还是提高手术切除率。

2．药物治疗

最近研发的口服药物格列卫是一种酪氨酸受体抑制剂，能特异性结合c-Kit。临床研究发现其对直肠GIST有较好的疗效。在一项II期临床试验中，有效率超过80％（40.1％ PR，41.5％ SD）。北京大学临床肿瘤学院沈琳等报告30例胃肠道间质瘤患者采用格列卫治疗（200-600mg/日）的有效率为58.3％。

格列卫治疗尚无统一剂量标准, 400mg/天较安全且疗效肯定。有研究发现，在上述剂量无效或者进展的患者提高药物剂量，仍然可以显效。我国目前也在进行临床研究，剂量较欧洲研究剂量偏小，但疗效肯定。格列卫的常见副作用为水肿、恶心呕吐、腹痛、乏力、皮疹或皮肤潮红以及出血。多为轻、中度。总体看，该药安全性较好。

3．其他治疗方法

直肠间质瘤出现肝转移后，可以考虑行选择性血管造影，血供丰富的肝转移灶可进行栓塞治疗。对原发肿瘤的介入治疗尚未见报告。

其他诸如放射治疗、免疫治疗尚无证据说明其有效性，临床一般不予采用。

六． 直肠间质瘤的预后

由于直肠间质瘤本身发生率较低，对预后研究很少。本组中6例患者随访66个月的中位生存时间为23个月。但数目太少。多以整个胃肠道间质瘤的生存情况进行评价和估计。既往文献报告中位生存率为31个月。

有关间质瘤的预后因素，目前认为包括诊断时的病期、肿瘤大小、核分裂像计数、外科手术、c－Kit和PDGFA的基因突变、是否使用格列卫以及使用方法等。