[SABCS 2014]专家解读乳腺癌内分泌治疗新进展

尽管在本次圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上，不少临床试验均得到了阴性结果，但细细看来仍有不少亮点。在乳腺癌的化疗和靶向治疗方面，临床和转化研究均取得了不小的进步：TNT试验对比卡铂和多西他赛疗效，BOLERO-1试验揭示依维莫司疗效，转化研究重新定义肿瘤浸润淋巴细胞的预后及预测价值。复旦大学附属肿瘤医院江一舟医生、邵志敏教授，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授，解放军307医院江泽飞教授对此次会议中报道的乳腺癌化疗和靶向治疗研究亮点进行梳理。

化疗铂类单药在三阴性乳腺癌治疗中的疗效？

TNT试验（摘要号：S3-01）

该研究共入组376例局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，将其随机分为卡铂组和多西他赛组，在患者进展后允许给予交叉治疗。主要研究终点为客观有效率（ORR），次要终点为无进展生存（PFS）、总生存（OS）、交叉治疗的ORR及毒性反应。中位随访11.0个月，卡铂组和多西他赛组患者的ORR（31.4%对35.6%）、中位PFS期（3.1个月对4.5个月）以及中位OS期（12.4个月对12.1个月）均无显著差异。仅在携带BRCA1/2胚系突变的患者中，卡铂组的ORR（68.0%对33.3%）和中位PFS期（6.8个月对3.1个月）显著优于多西他赛组。

江一舟医生、邵志敏教授：三阴性乳腺癌由于其独特的生物学特性，一直是乳腺癌治疗中的难点。由于缺乏治疗靶点，目前化疗仍是三阴性乳腺癌唯一公认的系统治疗方法。因此，探索三阴性乳腺癌中预测特定化疗药物疗效的生物标志物具有重要的临床意义。研究表明，有相当比例的三阴性乳腺癌患者携带BRCA1/2突变，可能对于DNA损伤药物（如铂类）敏感。因此，铂类药物在三阴性乳腺癌中的疗效以及与其他药物疗效的比对一直备受关注。TNT试验提示，在未经选择的三阴性乳腺癌患者中，卡铂的疗效并不优于多西他赛，但在BRCA1/2突变患者中卡铂治疗的ORR和PFS显著优于多西他赛。该研究结果支持在转移性乳腺癌及家族性三阴性乳腺癌患者中进行BRCA1/2基因突变检测，从而指导其个体化用药。后续转化型研究可以着眼于铂类药物疗效预测标志物的探索，如应用多基因模型预测铂类药物疗效，找到对铂类药物真正敏感的三阴性乳腺癌亚群，并开展针对性前瞻性临床试验。

江泽飞教授：最初看到TNT研究的设计时，我还在心里直打鼓――直接采用卡铂单药来对比多西他赛单药，这个设计有点“大胆”。因为在临床上我们很少采用卡铂单药治疗。但一场报告听下来，也渐渐对作者的用意有了些了解。尤其是结果提示，对于BRCA1/2突变人群，卡铂单药较多西他赛单药是有一定优势的。这给了我们一些启示，但也要注意单药对比仍然是一个问题。

靶向治疗mTOR抑制剂在HER2阳性患者中的应用价值？

BOLERO-1试验（摘要号：S6-01）

该研究纳入719例局部晚期或转移性人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者，其在入组前已接受内分泌治疗，按2：1随机分为两组，分别在紫杉醇＋曲妥珠单抗的基础上给予依维莫司或安慰剂。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR、安全性等。中位随访41.3个月，在总体人群中，依维莫司组与安慰剂组的中位PFS期无显著差异（14.95个月对14.49个月）；但在激素受体（HR）阴性亚组中，依维莫司组的PFS期较安慰剂组延长了7个月（20.27个月对13.08个月），差异具有统计学意义。依维莫司组中不良反应造成治疗相关死亡率更高（3.6%对0）。该临床试验的OS随访仍在进行中。治疗疗效的江一舟医生、邵志敏教授：曲妥珠单抗在显著改善HER2阳性乳腺癌患者预后的同时，其耐药问题是巨大的临床挑战。在曲妥珠单抗耐药的诸多机制中，PI3K/AKT/mTOR通路的异常活化起着重要作用，抑制该通路可能逆转曲妥珠单抗的耐药。mTOR抑制剂依维莫司已经在临床前研究和Ⅰ/Ⅱ期临床研究中表现出对HER2阳性乳腺癌的治疗效果。BOLERO-1研究者尝试通过联合mTOR抑制剂和抗HER2靶向药物来克服HER2治疗的耐药。略感遗憾的是，该研究未能达到主要研究终点，但在阴性的主要结果背后我们仍可以得到不少启示。BOLERO-1研究的亚组分析证实了之前BOLERO-3的结论，即HR与HER2直接的交互作用。在没有内分泌治疗的情况下，依维莫司可以显著改善HR阴性HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。

值得一提的是，多名中国研究者参与了该研究，其中包括解放军307医院的江泽飞教授、复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授等。中国学者不仅贡献了近150例患者，也参与了研究方案的设计和结果数据分析，在乳腺癌临床研究的国际舞台上发出了“中国声音”，表明近年来我国乳腺癌研究正与国际日益接轨。

资讯详情》》》[SABCS 2014]BOLERO-1试验：依维莫司未能有效克服曲妥珠单抗耐药

徐兵河教授：应该注意到HR与HER2之间有交互应答作用。个人认为，临床上根据不同受体表达情况选择适合的药物才有望进一步克服耐药问题。该研究的亚组分析给了一些提示：对于HR阳性患者，可考虑内分泌药物+依维莫司+曲妥珠单抗；而对于HR阴性患者，化疗+依维莫司+曲妥珠单抗有望作为治疗选择之一。

江泽飞教授：对于这项研究，国内有很多家中心都参与其中。我们共贡献了约150例患者，包括邵志敏教授、冯继锋教授和我本人等在内的多位中国学者都在研究作者之列。

本人作为研究的专家组指导委员会成员，有幸参加了研究方案的设计讨论和数据的分析。虽然未能作为主要研究者（PI）进行口头报告，但作为位列第3的作者，我由衷地感到欣喜，因为这是我们中国力量在国际舞台上的展现，体现了这些年来我国临床研究与国际接轨的步伐逐渐加快，也反映了我们对于国际学术进展作出的贡献。希望未来能有更多机会参与国际临床研究，期待未来更多的国际合作。

HER2治疗疗效的预测标志物？

Alliance N9831研究（摘要号：S1-06）

该研究纳入来自N9831试验的945例HER2阳性乳腺癌患者，均给予了化疗或化疗＋曲妥珠单抗辅助治疗，研究者评估了间质肿瘤浸润淋巴细胞（Str-TIL）在其中的预后和预测价值。中位随访6.9个月，主要研究终点为无复发生存（RFS）。单因素和多因素分析的结果均显示，Str-TIL比例增高提示HER2阳性早期乳腺癌患者化疗的较佳疗效，但对于曲妥珠单抗的疗效并无预测作用。在高水平Str-TIL亚组（≥60%），化疗组与化疗+曲妥珠单抗组的RFS无显著差异；只有在低水平Str-TIL亚组（＜60%），曲妥珠单抗的加入显著延长了患者的RFS期。

资讯详情》》》[SABCS 2014]高TIL水平HER2阳性乳腺癌：单用化疗获益大

江一舟医生、邵志敏教授：曲妥珠单抗的作用部分依赖于宿主免疫细胞对HER2阳性肿瘤细胞的杀伤。既往研究表明Str-TIL数量可以作为三阴性乳腺癌的预后标志。在纳入209例HER2阳性乳腺癌患者的FinHER试验中，较多的Str-TIL与曲妥珠单抗的获益呈正相关。

本研究得到了意外的结果，即Str-TIL数量只能预测HER2阳性乳腺癌患者化疗后的RFS获益，但不能提示曲妥珠单抗的获益；只有在低水平Str-TIL的HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗可以显著延长患者的RFS期。这一结果提示我们，并非所有患者均可从化疗加用曲妥珠单抗治疗中获益，有些患者可能只须进行化疗即可获得较理想的治疗效果。

不同Str-TIL研究结论的异质性也提醒我们，在Str-TIL检测真正推向临床应用之前，有必要制定一套统一的Str-TIL检测和评判的标准。后续研究者打算在独立队列中对此结论进行验证，并通过对Str-TIL的细分，进行基因表达谱分析，以进一步探索Str-TIL的预测价值。

‍‍欢迎进入会议专题》》》第37届圣安东尼奥乳腺癌研讨会‍‍

相关阅读：

• [SABCS 2014]专家解读乳腺癌内分泌治疗新进展

• [SABCS 2014]三项研究揭示雄性激素受体阻断对乳腺癌疗效

（本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，欢迎转载，但请务必注明出处，否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。）