肾移植术后尿路上皮癌

肾移植是治疗终末期肾病的有效方法之一。自上个世纪80年代初期，环孢素等新型免疫抑制应用于器官移植临床以来，肾移植后移植器官的存活率得到了显著的提高。由于长期的免疫抑制治疗及移植后致瘤病毒的机会感染，肾移植术后并发的恶性肿瘤成为影响肾移植患者长期存活的重要因素。不同的国家、地区之间肾移植术后肿瘤的种类、特点各不相同，欧美最常见为皮肤癌和淋巴瘤[1]，国内最多见为泌尿系肿瘤[2]。在欧美及日本，肾移植术后泌尿系肿瘤中最多见为肾细胞癌[3]，而在我国更为常见是尿路上皮癌[2,4]。本文就肾移植术后尿路上皮癌的发病原因、临床特点及治疗方法综述如下。

1、发病原因

肾移植术后并发恶性肿瘤的原因很多，其中长期的免疫抑制剂治疗是至关重要的。钙调素抑制剂环孢素（CsA）及他克莫司（Tac）可以干扰TGF-β信号通路[5]，从而促进了肿瘤的发生、发展。硫唑嘌呤（AZA）可以引起正常细胞DNA损伤而导致新生肿瘤的发生[6]。此外，免疫抑制药物治疗可以抑制机体免疫系统对肿瘤细胞的免疫监视功能，通过削弱人体固有的内在防御机制促进了肿瘤的发生。免疫功能的抑制也可导致致癌病毒的感染，如EB病毒、人乳头状瘤病毒、巨细胞病毒等。

国内肾移植术后尿路上皮癌的发生率明显高于国外，台湾省的资料也显示以尿路上皮癌为主[7]，这原因并不清晰。但流行病学研究显示，高龄、镇痛药物、中草药、女性及饮用地下水是肾移植术后尿路上皮癌发生的高危因素[7]。目前有研究认为，这可能与国内较多的应用含马兜铃酸中药及马兜铃酸肾病影响有关[8]，其致癌机制是马兜铃酸在体内形成马兜铃酸DNA加合物，使原癌基因ras基因发生AT颠换突变而活化，以及抑癌基因P53基因突变失去正常功能，从而引起促增殖信号的增强和细胞分化的异常，进而导致肿瘤的发生[9]。

2、临床特点

台湾的一组资料显示肾移植术后尿路上皮癌的发生率为4.1%，在所有恶性肿瘤中占43.5%[7]。有文献报道肾移植术后膀胱尿路上皮癌的发生率为正常人群的3.31倍[10]。我们烟台毓璜顶医院器官移植中心统计了自2001年1月至2010年12月共943例肾移植患者，发现26例患者发生了恶性肿瘤，其中尿路上皮癌17例，占65.4%。在这17例患者中男性患者仅1例，16例为女性患者，同样的性别差异见于多项报道[7,8]。女性肾移植患者高发尿路上皮癌，有学者认为可能与女性更易服用镇痛药物及中草药有关[11]。女性肾移植受者为尿路上皮癌的高发人群，还缺少大宗病例统计学分析，尚需要进一步观察和累积病例，但这一趋势值得临床医生和肿瘤学专家关注。

肾移植术后尿路上皮癌患者平均年龄在50岁以上[8,12]，肿瘤发生在肾移植术后1个月~205个月不等[11,12,13]。据文献报道，尿路上皮癌中上尿路中的肾盂、输尿管肿瘤更多见于膀胱肿瘤，膀胱、肾盂及输尿管肿瘤的发生率比例约为2:5:7，左侧输尿管比右侧输尿管更易发生肿瘤，比例约为8:1[13]。与普通人群相比，肿瘤更倾向于高恶性，易复发，预后差。Liao等[14]报道了17例肾移植术后尿路上皮癌的患者，其中14例为上尿路恶性肿瘤；病理分级为G3级9例，G2级4例，G1级1例，8例患者出现了双侧的上尿路肿瘤。上尿路肿瘤多发生在移植患者的自体泌尿系统，移植肾发生尿路上皮癌仅见于个案报道[15]。

患者多表现为肉眼血尿、镜下血尿，部分患者出现了无症状的肾积水。血尿是并发泌尿系肿瘤的一个重要警报，Kim等[16]提出如果患者连续3次尿常规检验发现血尿，应对自体泌尿系及移植的肾脏行超声或CT检查，如果影像学检查未见异常，应积极行膀胱镜检查排除恶性肿瘤的可能。Chiang等[13]报道，自1985年7月至2005年6月对620例肾移植患者每年常规实施超声检查，发现10例尿路上皮癌患者仅表现为自体肾脏的中、重度积水而无任何临床症状。多数学者提出应规范肾移植术后泌尿系肿瘤的诊治流程，甚至应该编写诊治指南[3,16]。

3、治疗方法

肾移植术后并发尿路上皮癌的患者，早期诊断、规范的个体化治疗是影响其预后的关键。目前主要的治疗方法是外科手术、放疗及化疗。对肾移植后肿瘤的患者停用部分免疫抑制剂，或是将免疫抑制剂减量，是延缓肿瘤发展的首要手段。多位学者将硫唑嘌呤及霉酚酸酯停用或减量，将钙调素抑制剂CsA及Tac减量为原来剂量的1/2~1/3[3,12]。西罗莫司（SRL）是一种新型免疫抑制剂，同时对多种肿瘤具有预防和治疗作用[17]。国内林俊[18]等在肿瘤发生后用西罗莫司替代钙调素抑制剂，肿瘤复发率明显降低，随访期间未发生排斥反应，且转换后6个月、12个月时肾功能也有明显好转。我们移植中心对肾移植后尿路上皮癌患者用SRL替代CNI类药物，负荷剂量为2mg，次日剂量为1mg，于餐后4小时服用，维持SRL血药浓度在4~6μg/L。随访至今，患者肾功血肌酐水平稳定，未发生急性排斥反应。SRL的对肿瘤的预防和治疗作用尚需进一步大规模临床验证。

对于膀胱尿路上皮癌，多数学者采用经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt），对于高恶性、晚分期的肿瘤多采用联合放疗及化疗方案，膀胱全切及尿流改道术仅见少宗病例报道[19]。Elkentaoui等[12]报道，5例肾移植术后膀胱肿瘤患者接受了TURBt术，其中3例非浸润性低级别尿路上皮癌中2例出现了复发，2例浸润性高级别尿路上皮癌在TURBt术后接受了放疗及化疗，但这2例患者分别在术后2个月和11个月死于癌变转移。Lang等[19]报道了4例原位回肠膀胱术治疗肾移植术后膀胱癌，平均手术时间290分钟，术后5~6天恢复饮食，住院天数14~15天，其中2例患者术后随访62个月和118个月仍无瘤生存。这提示我们对移植后的患者实施根治性膀胱切除术治疗浸润性高级别尿路上皮癌，是延长患者生存期的一种有效手段。

肾输尿管膀胱袖状切除术是治疗上尿路上皮癌的标准术式，该手术被广泛用于治疗肾移植术后的输尿管癌或肾盂癌[13]。肾移植术后上尿路肿瘤有多发的特点，双侧上尿路同时或先后发病并不少见，田野[20]等报告44例患者中有10例为双侧肿瘤，有学者[21]建议对任何一侧上尿路出现尿路上皮癌，均应行双侧手术切除自体肾及输尿管。我们认为肾移植患者同时行双侧手术风险较大，以行患侧手术，对侧密切观察为妥。鉴于腹腔镜技术在泌尿外科中的日臻成熟，国内北大三院[22]报道了13例后腹腔镜联合膀胱电切镜行肾、输尿管切除术治疗肾移植术后上尿路上皮癌，平均手术时间264分钟，平均出血量256毫升，平均随访30个月未发现局部复发及远处转移。腹腔镜手术对于肾移植患者是安全、有效的，其优势在于住院时间短，术后恢复免疫抑制治疗时间快，手术相关并发症低[23]。由于移植肾位于髂窝，在后腹腔镜下游离下段输尿管及实施膀胱袖状切除是非常困难的，有学者在下腹部做一切口来处理远端输尿管[22]。我们的手术经验是对于位于移植肾同侧的上尿路上皮癌采用经腹腔镜途径手术，以利于实施完整的输尿管切除同时避免对移植肾血管的误伤，而对侧的上尿路癌变可采用经腹膜后途径手术，避免了手术对胃肠道的干扰，缩短术后患者恢复免疫抑制剂治疗的时间。

肾移植术后膀胱癌行电切术后，有学者报道了应用丝裂霉素、表柔比星药物膀胱灌注化疗[3,12]，及膀胱内灌注卡介苗的免疫治疗[12]。对于高级别及晚期尿路上皮癌，主要是采用甲氨蝶呤及长春新碱药物全身化疗[3]。

总之，近10年内我国肾移植的数量大幅度增长，随着对患者随访时间的延长，肾移植后并发的恶性肿瘤成为我们所面临的又一临床问题。鉴于国内移植患者尿路上皮癌高发的特点，我们对肾移植并发血尿的患者，应高度警惕恶性肿瘤发生的可能。肾移植后并发尿路上皮癌的临床特点及治疗手段不同于普通人群，我们认为建立移植后尿路上皮癌的诊治指南对于规范治疗是非常有必要的。

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