乳腺癌内分泌治疗常见问答

发表者：罗宏宇人已读

乳腺癌内分泌治疗常见问答

乳腺是女性性特征之一，乳腺的正常代谢有耐于多种激素，尤其是雌激素和孕激素的协调作用，这些激素受体必须与细胞内的特异性蛋白质相结合后才能发挥作用，这些特异性的蛋白质就称为雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）。当细胞发生癌变时，细胞可以部分或全部地保留正常的雌激素、孕激素受体系统，肿瘤细胞中激素受体的功能与正常细胞相似，说明该肿瘤细胞的生长仍然依赖原来的激素环境调节，这类肿瘤称为激素依赖性肿瘤，约占乳腺癌的55%-65%；相反，有些肿瘤在癌变过程中，其受体系统完全丧失，不能再作为激素的靶细胞，其生长不再受激素的控制与调节，此属非激素依赖性肿瘤。据此，乳腺癌在临床上分为激素受体阳性和激素受体阴性的肿瘤，激素受体阳性的肿瘤接受内分泌治疗，激素受体阴性的肿瘤只能进行化疗。ER或者PR只要有一个高表达就是阳性的。

乳腺癌的内分泌治疗已经有100多年的历史，比化疗药物的应用要早得多，早在1890年，Beatson首先报道切除卵巢可使乳腺癌退缩。乳腺癌内分泌治疗主要用于激素受体阳性，对激素敏感的肿瘤。内分泌治疗具有给药方便、不良反应少和疗效持久等优点。在临床应用中有以下常见认识误区：

1、乳腺癌患者如果激素受体阳性，内分泌治疗的效果都很好吗？

乳腺癌的内分泌治疗是在结合患者临床信息的基础上，再依据其肿瘤组织的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER-2）的表达状态来制定相应的治疗方案，并预测治疗效果和评估预后，因此，乳腺癌病人的ER、PR、HER-2检测结果是决定如何选择治疗方案的依据，其检测结果受到诸多因素的影响，包括标本的前期处理、固定、检测方法及实验室质量控制、检测结果的判读和病理报告的规范化等。

乳腺癌患者采用内分泌治疗的先决条件是ER或PR必须是阳性，但是ER、PR阳性结果却是包括一个很大的范畴。ER、PR阳性是指受体表达有1个阳性~90个阳性都叫阳性，其疗效也会有很大的不同。目前对激素表达状况还没有标准来做到量化，有的医院用弱阳性、阳性、强阳性来表示，绝大多数医院只用阳性来表示，因为乳腺癌内分泌治疗效果还与年龄、是否化疗、有无肥胖等因素有关。就像肿瘤医学所有信息一样，治疗效果都不会是100%，即使是ER和PR均是强阳性的患者，有效率也只有75%左右，疗效持续时间也有个体差异。因此，即使是激素受体阳性的乳腺癌患者在内分泌治疗期间也要定期到医院进行医学检查。

2、乳腺癌患者，激素受体阳性表达永远不会改变，内分泌治疗永远有效吗？

目前乳腺癌内分泌治疗的唯一选择依据是乳腺癌组织ER、PR受体表达阳性，通常以原发肿瘤诊断时的参数进行选择，即使是对数年后发生转移癌的患者，治疗选择也是依据此。目前国内外多个研究已经发现，同时诊断的原发肿瘤和转移部位的肿瘤生物标志物缺乏一致性，经过治疗干预后，肿瘤的生物学行为也会出现或丢失，表现为原来激素受体阳性，对内分泌治疗有效，经过化疗或内分泌治疗后，激素受体表达为阴性，内分泌治疗失去效果；或者原来激素受体阴性，经过化疗以后，激素受体表达为阳性，可以接受内分泌治疗。乳腺癌患者的激素受体及HER-2的表达会随着时间及治疗方法而改变，出现复发或转移的患者需要再次取组织标本检测上述生物标志。如果难以获取组织标本，在治疗中要密切观察病情变化，一旦治疗效果不理想，要及时更改治疗方案。

3、乳腺癌内分泌治疗有哪些不良反应？

乳腺癌内分泌治疗的效果随着内分泌治疗药物的问世及改进逐年俱进，乳腺癌内分泌治疗的策略正在发生着深刻的变化，随着第三代芳香化酶抑制剂的研发成功，其对乳腺癌的治疗地位愈发明显，并逐渐成为乳腺癌内分泌治疗的重要手段。但是，所有药物都是双刃剑，在治疗肿瘤的同时，也会有不良反应，乳腺癌内分泌治疗也不例外。

他莫昔芬，是1971年引入临床治疗的第一个雌激素受体拮抗剂，被誉为乳腺癌内分泌治疗的里程碑。他莫昔芬的作用机制十分复杂，对乳腺表现为抗雌激素作用，而对骨则呈现部分雌激素样作用。对于绝经后患者，因为其轻微的雌激素样作用，可能会阻止骨质疏松症的进展，而对于绝经前患者可能加速骨成分的丢失。此外，他莫昔芬的严重副作用有：子宫内膜癌、血栓栓塞、脑血管事件的发生等。他莫昔芬这类药主要的不良反应就是雌激素水平下降之后可能出现跟绝经相关的不良反应，比如潮红、盗汗、皮疹、乏力的状态，极少数病人会出现子宫内膜增厚还有子宫内膜癌的发生。他莫昔芬是一个选择性的雌激素受体调节剂或者叫抑制剂，它在乳腺部分的功能是抑制作用，但是对子宫内膜是一个刺激作用，因此可能大概不到1%的患者会出现子宫内膜的增厚，远期出现子宫内膜癌的倾向，所以要定期做检查，如果出现明显的子宫内膜增厚或大出血，B超检测显示内膜非常厚，可以考虑诊刮。但是我们也要跟妇产科医生交流，出现子宫内膜癌的几率比较少，所以一般子宫内膜增厚也不用太担心，在两厘米以内应该是没有大的问题。

第三代芳香化酶抑制剂，是一类药，包括来曲唑、阿那曲唑和依西美坦，主要适应症是绝经后的乳腺癌患者。第三代芳香化酶抑制剂可以有效抑制95-98%的芳香化酶活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，从而使雌二醇水平显著降低，这必然对绝经后乳腺癌患者的骨生理过程产生复杂影响，也就是导致成骨细胞的活性降低，破骨细胞的功能相对增强，导致骨量减少，进而骨密度降低。主要的表现还是会出现骨关节的疼痛，会影响到睡眠。还可能出现血脂升高等等。有关第三代芳香化酶抑制剂导致骨健康状况下降的研究有多个，结论是一致的。因此建议对于用第三代芳香化酶抑制剂治疗的患者要进行骨质疏松症的防治，一般预防治疗方法是：1.口服钙剂1500mg/d，维生素D400-800IU/d；2.建议增加运动，如步行每周至少4次，每次至少40分钟。

4、绝经前和绝经后，为什么乳腺癌的内分泌治疗和绝经相关？

在激素依赖性乳腺癌当中，他莫昔芬在绝经前是非常经典的治疗药物；而对于绝经后的病人，现在有一类药叫芳香化酶抑制剂。几个大的临床研究显示：芳香化酶抑制剂效果要好于他莫昔芬。因此对于绝经前的病人以他莫昔芬为主要用药；绝经后早期的乳腺癌雌激素受体阳性的患者，目前的经典方案以芳香化酶抑制剂为主。体内雌激素水平的高低跟绝经与否有关系。绝经前雌激素主要是靠卵巢来分泌，绝经后的病人卵巢已经萎缩，失去它的特定功能，这时外周脂肪、肝脏包括骨骼都会产生大量的雄激素，雄激素通过芳香化酶转化之后再转化成雌激素。如果病人特别胖，体内雌激素水平相对高一些，如果把雄激素到雌激素的途径阻断，就间接使得雌激素水平降低，所以对于绝经后的病人用芳香化酶抑制剂治疗，这是它的机理所在。

5、绝经前的病人是怎么样的治疗？

绝经前的病人以他莫昔芬为主要用药，当然对一些高危还有晚期的病人可以人为的让她转化成绝经后的状态。比如一些药物可以终生性的阻断雌激素释放，使得体内的雌激素水平下降。通过监测外周雌激素的水平判断是否是绝经后的状态，根据是否来“例假”作为间接判断，再将他莫昔芬、芳香化酶抑制剂合用可能对病人的益处更大一些。

6、医生建议她切除卵巢她觉得不可思议，治乳腺癌为什么切卵巢，这样会得不偿失吗？

切卵巢一般针对绝经前的病人，因为卵巢在年轻病人当中它的功能还是很好的，她的雌激素水平比较高，但是医生一定要把雌激素水平降下来，这时候我们需要切卵巢，转成绝经后的状态。但是切卵巢我们基本上用在晚期的乳腺癌雌激素受体阳性的绝经前病人，这部分人群如果没有生育要求的话，可以把她的卵巢功能抑制住。

抑制卵巢功能有几种方法，一个是用药物，第二个是卵巢切除，第三个是放疗。当然从理论上讲卵巢切除是最根本的一个方法。

一些病人可能有骨转移，同时相对比较年轻，病程发展比较迅速，这类病人会把卵巢切掉，转成绝经后的状态，使雌激素水平降下来，那再用芳香化酶抑制剂治疗，病人获益就更高一些。

7、乳腺癌内分泌治疗会导致患者的月经异常吗？

理论上是可能的，因为用莫昔芬之后可能使绝经前的病人激素水平下降，会影响她的月经周期，有的时候会不来例假，有的时候会出现月经失调，有的时候会异常出血。但是这些都不会影响到大致的治疗效果，所以这是一个旁枝细节的问题。我们医生看问题要看它是主流还是细节，如果出血量比较大引起病人贫血乏力状态不好，我们会考虑是不是停止给药。

8、有相当一批乳腺癌患者比较年轻没有生育过，有生育的要求，这样的患者能不能接受内分泌治疗？

晚期病人不建议再生育了，因为生存风险非常大。

对于早期乳腺癌病人，临床上分为40岁以前和40岁以后两部分。40岁以上的病人通过内分泌治疗后卵巢功能抑制是非常明显的，真正能够恢复卵巢功能的人比较少。所以我们还是应该考虑40岁以下的病人的生育问题。

可能医生在临床当中特别容易以治疗为主，以生存为主，对患者的生活细节和生育问题不是特别关心。作为医生应该在制订早期治疗计划的时候把生育问题考虑进去。一种解决办法是提前把卵泡体外冻存，在合适的时机或者治愈之后可以进行生育。另外同时用LHRH（LHRH是促黄体激素释放激素的英文缩写。是在下丘脑的神经分泌细胞中合成，在正中隆起部，从轴索末端向脑垂体门静脉系统的第一毛细血管丛的血管中释放，当被运到腺垂体时可直接作用于促黄体激素（LH）分泌细胞。近年来用于治疗不孕症。）类似物，这个药物本身对卵巢有保护作用，内分泌治疗停药后卵巢功能恢复更快一些，对病人以后的生育是有帮助的。作为临床医生在治疗的时候一定要跟病人充分地沟通，有没有生育的要求，应该注意哪些问题。

9、乳腺癌内分泌治疗结束后，对患者将来的孩子有没有影响？

应该没问题，在国外有大量的临床证据，乳腺癌内分泌治疗结束后再生育，其实对孩子的智力、身体发育都没有太大的影响。有一些文献15年追踪孩子的生长发育状态都没有太大的问题。

10、做过内分泌治疗的乳腺癌患者，她们怀孕之后有什么特别的检查需要去做吗？

没有特别的要求，文献报道经过前期的化疗、放疗包括内分泌治疗，结束五年以上再怀孕可能更好一些，但是完成治疗后两年以上也是可以考虑的。当然在这个过程中一定要进行跟踪做一些检查，大概三个月到四个月可以做一个羊水的检查，看一下DNA的情况，判定是否有跟遗传相关的疾病。

11、对于患者来说什么时候开始内分泌治疗是最佳的时间呢？

化疗结束之后才开始内分泌治疗。符合指南中使用内分泌治疗条件的患者，做完手术并且化疗结束后就可以使用，至少得坚持五年时间。靶向治疗跟内分泌治疗可以同期进行，

12、关于预防性乳腺切除术

美国著名影星安吉丽娜-朱莉因为BRCA1基因突变问题，选择了预防性的乳腺切除。BRCA1和BRCA2这两个基因现在研究比较多，认为跟乳腺癌和卵巢癌关系比较大，如果这两个基因有突变，那么女性发生乳腺癌或者卵巢癌的风险大大增加。这些女性如果有基因突变，做一个预防性乳腺切除，从医学的角度来说应该是可行的。在美国也是做过很多研究，做预防性切除确实可以大大降低乳腺癌的死亡率。但是由于在中国做BRCA1和BRCA2基因检测还不是那么普及，中国人的观念相对还是保守一些，做预防性切除对国人来讲接受程度没有西方那么高。我们的整形外科尤其乳腺整形方面不如国外普及，这个也是制约这种方式的因素之一。

至于是否应该去做BRCA的基因检测，建议普通人不要去查，还是推荐给有高危因素的人。比如有明显的乳腺癌家族史的，比如患者得过一次乳腺癌又比较年轻，还有某些特殊类型的比如三阴性的乳腺癌，这些人去查可能发现阳性的比例会高一些。

13、乳腺癌常见的免疫组化检查有哪些？

乳腺癌免疫组化项目比较多，但是国际国内公认的对乳腺癌以后的治疗和预后帮助比较大的主要是四个项目：

1.ER--雌激素受体 阳性说明这个病人是这个激素受体依赖型的，也就是说做完手术以后如果用内分泌治疗效果比较好。

2.PR--孕激素受体 孕激素常常跟雌激素也是关联的，如果有雌激素受体阳性和孕激素受体阳性或者是单独其中一个阳性，其实也是激素依赖型的，内分泌治疗有效，可能预后相对也会比较好，或者发展会比较缓慢一些。

3.HER2--表皮生长因子2受体 HER2（也称cerbB-2）阳性是预后不好或者恶性高的指标之一，同时也提示靶向治疗--赫赛汀会有效。HER2一般来说一个加号解读为阴性，因为其中只有5%的病人是阳性，95%是阴性。2个加号的阳性和阴性各有一部分，所以这时候有条件的医院会推荐病人做一个FISH检测(荧光原位杂交技术；英文名：fluorescent in situ hybridazation, 其缩写为FISH)，检测基因有没有扩增，如果基因有扩增说明是阳性，而且是真正的阳性，提示它的预后可能会差一点，除了做化疗可能还需要做靶向治疗。如果免疫组化的结果是3个加号一般认为是阳性，常规不再推荐做FISH检测。