肾动脉狭窄介入适应症的新探索

2010年《中国心血管病报告》显示，我国的高血压患者至少2亿人，相比2002年统计，6年内激增4000万，随着我国人口老龄化加剧和城市化进展，高血压的患病率可能进一步升高【1】。肾动脉狭窄（RAS）是继发性高血压最常见病因之一。动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（ARAS）常发生于老年人，在年龄65岁以上老年人群中ARAS患病率至少为7％【2】，而在高危人群中ARAS的患病率则达到14％-40％【3,4,5】。且患病人数将在未来几年内出现剧增。 ARAS常呈进行性加重，其进展与肾功能进行性丧失密切相关，ARAS患者预后与狭窄的严重程度和肾功能的恶化程度相关。ARAS往往导致顽固性高血压，而血压水平与脑卒中、冠心病事件的风险呈独立、直接正相关【6】。另外，ARAS是导致心血管事件的独立预测因子，也是心血管疾病全因死亡的独立预测因子。65岁以上ARAS患者发生冠状动脉事件的危险性升高1.96倍【7】。冠状动脉疾病伴有ARAS的患者死亡率是单纯冠状动脉疾病患者的2倍，其存活率与肾动脉狭窄程度呈负相关【8】。同时ARAS也是引起缺血性肾病，导致肾功能不全及终末肾病的重要病因，还是顽固性心绞痛和心力衰竭的主要病因之一。有研究表明，ARAS是近年来老年患者终末肾病病因中增长最快的病变【9】。ARAS所致终末肾病患者预后较差，ARAS开始透析的患者平均生存期为25月，其2年、5年与10年的存活率分别为56％、18％、5％【2】。因此ARAS治疗的主要目标是保护肾功能，其次是控制血压，最终目标是降低心血管事件的病死率。
目前对ARAS主要治疗措施为药物治疗和介入治疗，仅少数患者需要外科手术治疗。经皮肾动脉支架置入术(以下简称支架术)较外科治疗费用更低，创伤更小，且手术相关死亡率更低，相比单纯球囊扩张术远期通畅率更高，目前已经成为治疗ARAS的重要手段。通过对目前已经发表的90篇队列研究回顾分析，发现多数研究显示介入治疗后患者血压改善，肾功能不再快速恶化。这些证据水平为B的研究证据成为了目前欧美相关指南制定的依据。然而迄今为止已完成的6项临床随机试验都没能证明介入治疗联合药物治疗在改善肾功能上优于单纯药物治疗，仅发现介入治疗可以减少患者的降压药数量，对于这6项随机对照临床试验的荟萃分析也得出类似的结论【10】。因此关于介入治疗对ARAS患者在降低血压、保护肾功能、减少心血管事件上是否优于单纯药物治疗尚存在较大争议。
近来一项对700余例ARAS伴慢性肾功能不全的患者行介入治疗的研究发现，介入治疗后, 尤其是终末期肾病患者的肾功能比单纯药物治疗进一步得到明显改善, 并且降低了45％ 的死亡率【11】。另一项小样本研究也提示单侧ARAS介入治疗后，患者总肾小球滤过率（GFR）有所提高，狭窄侧肾脏GFR明显改善【12】。那么，为什么在“真实世界”大量经介入治疗明显受益的实例，以及众多队列研究显示介入后肾功能明显改善的效果，没能在随机对照试验中得到验证呢？除了这些随机对照试验存在备受指责的设计缺陷，是不是评价手段和入选标准也存在问题呢？没有合理的适应症和精确的评估手段，就无法正确比较治疗方法的有效性。我们的研究思路就是从这个问题开始的。
通过分析我们发现，目前已经结束的6项临床随机试验和正在开展的3项大型随机临床试验，以及绝大多数队列研究均采取以血肌酐（Scr）为基础的肾功能评价指标（Scr、Scr倒数或估算的GFR-eGFR），对GFR的变化是否敏感值得怀疑。Scr作为粗略评估GFR的指标，受年龄、性别、种族、饮食、肌肉和肾小管分泌等多种因素影响，并且Scr值只有在50％的肾实质毁损时（即总GFR下降50％，或一侧肾脏完全失功）才出现明显变化，故Scr并不能真实反映肾功能受损的程度，尤其是早期肾功能损害【13】。虽然为校正相关误差，研究者提出CG、MDRD、CKD-EPI系列eGFR公式，被相关肾病指南推荐，并被广泛应用于临床【14】，校正后公式的准确度较单纯Scr指标有较大提高，但能否真实反映患者的肾功能变化仍遭质疑。2011年Madder等学者在《Circulation》发表论文指出，应采用比eGFR更准确的指标来评价血运重建对肾功能的作用【15】。更重要的不足是以Scr为基础的肾功能指标对单侧肾脏的功能评估毫无价值。特别是在单侧肾动脉狭窄时，狭窄侧肾脏因缺血出现肾功能降低，而对侧肾脏会出现代偿性GFR升高，造成总GFR并无变化,因此Scr及eGFR在正常范围。而一旦Scr升高，说明对侧已经无法代偿满足机体需要，即双肾均失代偿，此时肾实质已经历较长时间地持续损害，肾小球已发生不可逆的硬化，即使恢复血流再灌注肾功能亦无法完全恢复，也即错过了最佳治疗时机。因此找到在ARAS使肾功能受损的早期，就能及时发现并在介入治疗实施前后能够精确反映肾功能变化的检查手段是开展治疗效果比较和设置适应症标准的前提，也是目前临床及科研工作面临的主要挑战。
99mTc-DTPA是一种几乎全部被肾小球滤过而不被肾小管吸收和分泌的放射性物质，其肾脏清除率与菊粉清除率呈高度一致，利用99mTc-DTPA肾动态显像法来测算GFR（Tm-GFR），操作方便，准确度高，重复性好，无需收集血、尿标本，只需很小剂量同位素即可达到放射性计数的检测要求，现已被认同为临床评估肾功能的“金标准”【16】。更重要的是99mTc-DTPA肾动态显像可测算单侧肾脏的GFR，从而准确反映各个肾脏灌注功能情况，是目前临床工作中兼具形态学和功能学诊断评估RAS的指标之一，在大型医院已经广泛开展。根据我们团队的前期相关研究，我们有理由认为以99mTc-DTPA肾动态显像为评估手段是确立肾动脉介入治疗适应症非常有希望的途径。我们的研究已经证明了99mTc-DTPA肾动态显像对于年轻肾动脉狭窄患者有着重要诊断价值，找到了最佳诊断符合率的阈值。并且我们对于99mTc-DTPA肾动态显像指导肾动脉介入治疗的价值也进行了进一步研究。采用分侧Tm-GFR评价50例肾动脉介入治疗患者的肾功能发现，ARAS患者在介入治疗后虽然血压显著降低，降压药数量明显减少，但Scr、 eGFR及总Tm-GFR无明显改变，这样的结果和随机对照临床试验的看似一致。然而，在对狭窄≥50％且Tm-GFR<35 ml/min的所有单个肾脏介入治疗前后的Tm-GFR对比分析后发现，介入术后所有肾脏Tm-GFR均提高，改善十分显著（P <0.0005）。研究同时发现，即使存在重度狭窄，只要Tm-GFR≥35ml/min的肾脏，在介入治疗后肾功能无明显改善。而有的患者虽狭窄在60％左右，但患肾Tm-GFR＜35ml/min，介入治疗后不仅高血压得到显著改善，肾功能也得到明显改善。结合单侧肾动脉狭窄导致该侧肾脏功能下降时，对侧肾脏可以代偿的机制，可以很好地解释总GFR没变化的现象。而对于单侧Tm-GFR在临界范围及以上（≥35ml/min的肾脏而言，介入治疗当然不能带来进一步的肾功能改善。所以我们得出结论： 99mTc-DTPA肾动态显像不仅是评价介入前后肾功能改变的有效手段，并且以Tm-GFR＜35ml/min作为标准入选肾动脉中重度狭窄患者进行介入治疗，肾功能可以得到进一步改善。国外专家也注意到了Tm-GFR的优势，开始准备以Tm-GFR为总体肾功能评价指标来设计相关临床试验【19】，但尚未提出按照单侧肾脏Tm-GFR值入选患者的研究思路。
我们近期将发表前期研究的结果，在国际上首先提出我们的观点。但仅靠几十例的回顾研究很难使人信服我们的观点，因此我们今后将查阅更多病历，加大随访覆盖面，增加回顾性研究的病例数量。更为重要的是我们将开展前瞻性随机对照研究，采取最有说服力的方法证明我们的观点。研究若能顺利开展，我们的前期研究结论会得到充分证实，这无疑对ARAS患者的治疗具有十分重要的意义，将推动解决临床治疗的巨大争议。我国有大量的ARAS患者，每年用于高血压及其靶器官损害的防治消耗大量医疗资源，给患者及其家庭造成沉重的经济及心理负担。如果有了明确的入选方法与标准，对符合适应症的ARAS患者就可以及时介入治疗，显著降低血压，最终减少靶器官损害及心血管死亡，同时显著改善肾功能，避免进展为终末肾病，不仅提高患者生存质量，而且节约了宝贵的医疗资源。

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