激光联合5-Fu注射治疗尿道口尖锐湿疣的临床观察

前 言

尖锐湿疣(CA)又称生殖器疣、性病疣或肛门生殖器疣，是我国目前常见的感染人类乳头瘤病毒(HPV)所致的性传播疾病之一，也是我国传染病防治法规定的8种需要检测的性病之一，近年发病率已跃居我国性传播疾病的第二位。传统治疗尖锐湿疣的方法很多，但都难于避免较高的复发率。尤其是尿道口尖锐湿疣，以其特殊的发病部位，以及局部处理不适当等可能造成尿道粘连或狭窄等后遗症，使尿道口部位的尖锐湿疣治疗成为难点。为此，我们在临床治疗实践上，利用5-氟尿嘧啶注射液（5-Fu）对细胞增殖的抑制作用，应用激光治疗尿道口尖锐湿疣的时候，在利多卡因局麻液中加用5-Fu，治疗观察其在尿道口尖锐湿疣的复发抑制上可能发挥的作用，结果获得较满意的效果，现报告如下。

材料和方法

一、临床资料

1．病例选择：年龄在16-65岁，临床确诊的初诊或复诊男性尿道口附近尖锐湿疣患者，醋酸白试验阳性。

2．排除标准：同时伴有尿道、包皮及龟头感染性疾病，患有出血性疾病或存在严重的内科疾病患者。

3．临床资料：共选择53例男性尿道口附近尖锐湿疣患者，均为2006年6月～2008年6月我院门诊就诊患者。年龄在17岁～46岁，平均年龄为27岁。病程2周～8个月，平均1.5个月。皮损表现：疣体位于尿道口至尿道内1.5cm处范围；直径0.2～1.0cm（直径超过1cm者排除）；疣体醋酸白试验阳性。53例患者中，初次发作患者者32例，复发患者21 例；其中有14例同时或曾经伴发其他部位的尖锐湿疣皮损（包皮、龟头、冠状沟及肛周）；有13例曾接受过冷冻、CO2激光或外用腐蚀剂等治疗。按照完全随机抽样方法分成①治疗组：激光联合5-Fu治疗组27例，和②对照组：单纯激光治疗组26例。

二、治疗方法

1．治疗药物：天津金耀氨基酸有限公司生产250mg/10ml规格5-Fu注射液，山西晋新双鹤药业有限责任公司生产2%利多卡因注射液。

2．治疗仪器：北京双桥激光医疗器械厂YJZ-3型激光机。

3．治疗方法：①治疗组：首先将5-Fu注射液与2%利多卡因按照1:5配制成混合液。常规碘伏消毒外生殖器后，用1ml注射器抽取药液，术者左手中指和无名指夹持固定阴茎，拇指和食指分开尿道口暴露尿道内尖锐湿疣皮损，右手持注射器将混合液注入疣体基底部。用无菌棉签压迫针眼数分钟止血后，在血管钳等器械协助下充分打开尿道口暴露疣体后，用激光烧灼疣体基底部，用棉签擦去炭化物，直至看见基底部与周围组织平齐并无疣状增生物为止。②对照组：除没有在利多卡因中加入5-Fu外，其他治疗方法完全相同。

对于并发其他部位的尖锐湿疣及合并其他STD疾病应一并治疗。

4．术后随访及记录：术后嘱患者多饮水增加尿量，一般不必应用抗生素。治疗2周后随访1次，若皮损消退则每1个月复查1次，直至治疗后6个月。对有复发者采用相同方法继续治疗。治疗后禁止性生活，直至结束观察。

5．疗效判断标准：皮损全部消退，尿道粘膜正常，无疣状增生，6个月内无新发皮损者为治愈；在观察期内，凡是在治疗部位发现有新生皮损者记录为复发，严格排除再次接触感染或在其它部位发生者。

6．不良反应观察：观察治疗后伤口周围皮肤粘膜感染、坏死，尿道外口粘连、狭窄等情况。

结 果

1．激光联合5-Fu治疗尖锐湿疣对照观察结果（表1）

治疗组27例患者，共有2例复发，其中1例复治1次后治愈，1例复治2次后治愈。对照组26例患者，共有9例复发，其中5例复治1次后治愈，2例复治2次后治愈，1例复治3次后治愈，1例复治4次后治愈。

表1、激光联合5-Fu治疗尖锐湿疣对照观察结果

卡方检验：治疗组与对照组比较x²=5.96，0.01

2．不良反应

治疗组和对照组中所有患者不良反应类似，部分病例治疗后当日创面微量渗血，无出血，治疗组创面愈合较对照组稍晚1-3天。治疗组中1例术后尿道口疼痛较明显，第二天逐渐缓解，其他患者疼痛较轻，所有患者疼痛症状均在1～5天内消失。治疗组和对照组术后均未发生创面感染、尿道粘连和尿道口狭窄等并发症。

讨 论

尖锐湿疣主要是由低危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV) 6、11亚型感染所致的表皮瘤样增生^[1,2]，主要累及生殖器、会阴和肛门部位的皮肤，尽管很少见于尿道和膀胱粘膜^[3]，但在临床工作中发现尿道口及附近部位的尖锐湿疣患者数量在增多。通常认为HPV6、11亚型属于低度危险性病毒亚型，一般不引起恶性改变，但是，20％～50％的尖锐湿疣可同时有高度危险性HPV的混合感染^[2,4]，即HPV16、18亚型感染，而且一般认为，大多数高危型HPV感染通常是没有症状的^[5,6]。高危型HPV主要引起女性宫颈癌，也有男性尿道口舟状窝移行细胞癌报导^[7]，因此，特殊部位如男性尿道口及附近的尖锐湿疣治疗尤显重要。尖锐湿疣的发病年龄与性活动能力相平行，以20～40 岁年龄组常见，性滥交是本病流行的主要原因。临床上尿道尖锐湿疣约占生殖系统尖锐湿疣的0.5%～10%^[8]。尿道口至膀胱颈的上皮依次为复层鳞状上皮、复层柱状上皮和移行上皮，而尿道内尖锐湿疣 主要好发于前尿道，其与外界直接相通且宽阔，有利于HPV 的侵入、停留及繁殖的部位，如尿道口及舟状窝上皮，而膀胱及后尿道受感染者少见^[9]。尿道内器械操作也是引起尿道内尖锐湿疣的一个重要原因^[10]。

尿道尖锐湿疣的临床表现主要有血性分泌物和较轻的排尿困难，引起尿潴留者罕见^[11,12]。大多数病人是以发现尿道口有乳头状疣体，触之易出血而就诊。目前治疗上仍以局部祛疣为主^[13]，多采用激光、电灼、冷冻、外科手术、局部外用细胞毒或腐蚀性药物等方法直接破坏或去除疣体。无论是电切、电灼、或手术治疗,都有较高的复发率。

国内韩铁山等^[14]提出以腔内电切或激光为尿道内尖锐湿疣是最佳治疗方法。腔内电切或激光需要专业器械，对操作者要求比较高，患者痛苦比较大，医疗费用也比较高。王秀丽等^[15,16]用δ-氨基酮戊酸光动力疗法治疗尿道内尖锐湿疣，通过肿瘤消融术，使疣体缩小和消失，而对正常组织没有损害,取得了满意疗效。δ-氨基酮戊酸光动力疗法也需要特定的仪器和药物，且费用高。两者均不能在临床普遍推广，尤其基层医疗单位缺少资金和设备，患者自身经济承受能力也受到限制。

5-FU原液或与利多卡因制成不同浓度的混合液局部注射治疗各种皮肤病及尖锐湿疣已广泛应用于临床^[17-20]。而且有用5-FU原液进行尿道内灌注疗法治疗尖锐湿疣而减少复发的报告，但本文应用利多卡因与5-FU联合注射麻醉治疗尿道口内尖锐湿疣尚属首次。

5-FU是在临床上是目前应用最广泛的抗代谢药，1957年由Heidel-berger合成，为嘧啶类的氟化物，对各种增殖性细胞均有杀伤性作用。Swinehart 等^[21,22]发现，5-FU 是一种可以作为预防复发性和治疗难治性尖锐湿疣的药物。5-FU代谢后主要二种活性物:一个为尿氟三磷(FUTP)，结合到RNA上，干扰其功能；另一个是通过尿苷激酶的作用，生成氟去氧尿一磷(FdUMP)，它抑制胸苷酸合成酶而阻止DNA 的合成，后者是其抗肿瘤的主要机理，可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，干扰尖锐湿疣细胞核苷酸和DNA的生物合成，导致细胞的损伤和死亡^[23]。5-FU皮下注射封闭后可以抑制病毒的复制，对尖锐湿疣有显著的治疗效果，且可抑制瘤体的生长，防止复发^[24]。

本法5-FU与2％利多卡因配成1:5浓度的混合液具有以下特点：1.治疗与预防复发一次完成，非常方便；2.5-FU浓度低，对正常组织损伤小；3.一般混合液用量少于1ml（5-FU＜2.5mg)，用量少，非常安全。局部应用除创面愈合稍慢外，无其他不良反应。通过5-Fu向周围组织的渗透作用，对组织细胞，主要是HPV感染细胞起到了杀伤作用。这就解决了亚临床及隐性感染的问题，减少了复发。

本文应用激光联合5-Fu治疗尿道口尖锐湿疣，治疗组27例患者临床治疗复发率为7.4%，而对照组26例患者复发率为34.6%，可以看到局部应用5-Fu 后尖锐湿疣的复法率明显降低，有显著性统计学意义。

男性尿道内尖锐湿疣的治疗一直作为一个难点，其困难之处就在于：疣体位于尿道内，暴露不好；尿道粘膜容易出血，影响操作。因此尿道内尖锐湿疣复发率高的原因主要是：未能把疣体彻底去除，亚临床及隐性感染的存在。对生殖器皮肤采用PCR－DNA分析检测发现亚临床感染率高达40％^[25]。而感染高风险性HPV类型和老年患者是生殖器疣持续存在的危险因素^[26]。但是尿道内尖锐湿疣也有其有利于治疗的一面：疣体体积相对较小，极少有等到疣体很大才来就诊者；疣体发生部位相对固定，基本上位于尿道口舟状窝，距尿道外口不超过2cm，也就是说在肉眼直视范围内。

为解决尿道内尖锐湿疣的2个难点，可使用血管钳、鼻镜或自制器械充分暴露病变部位；HPV病毒仅存留于感染部位的皮肤和粘膜，恰当的操作不会引起出血或出血量很少。提高操作者技术水平是治疗成功的关键，这就解决了疣体不能彻底去除的问题，为减少复发打下了扎实的基础。本文中复发2例，与暴露不充分，未能完全去除疣体有关。吸取经验充分暴露后（1例由于病史较长，尿道口狭窄，切开尿道外口0.3cm），均彻底治愈。

在应用利多卡因加用5-Fu局部麻醉注射时，要选用5号针头注射药液，减轻患者痛苦，减少出血；同时在注射时，针尖侧孔朝向皮肤粘膜，有利于麻醉神经末梢，减少用药量。正确的操作应当以去除皮肤粘膜上的疣体但不出血或稍有小点状出血为宜，否则即为操作过度。另外再配合阴茎体部结扎可减少术中出血，亦可在1ml2％利多卡因中加上0.1ml肾上腺素减少出血。如果有尿道外口狭窄患者可适当切开，以能充分暴露术野为宜，但此法一定要慎用。临床.治疗后应嘱患者多饮水，用力排尿，利用尿液的冲刷作用清除尿道内残留疣体及坏死组织，并减少尿道口创面粘连机会，一般不需要使用抗生素，更无需留置导尿管，减少医源性后尿道尖锐湿疣种植的机会。

综上所述，在利多卡因麻醉时加入少许5-Fu治疗尿道内尖锐湿疣既方便又可减少复发，不良反应少。本法治疗尿道内尖锐湿疣有以下特点：(1)疗效肯定，复发率低；(2)5-FU局部用药量很少，副作用轻微；(3)技术要求不高，临床医生容易掌握；(4)费用低廉，患者容易接受；(5)无需昂贵设备，临床容易推广。

结 论

激光中应用局麻中加用5-Fu治疗尿道口尖锐湿疣疗效确切，可明显减少尖锐湿疣的复发，同时操作简单，经济实用，临床值得推广。

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