病理性瘢痕的外用治疗药物

[摘要]创伤后修复过程发生异常则可产生病理性瘢痕。其治疗方法有很多，但外用药物疗法因其便捷、舒适、非创伤性，以及相对低廉的价格而越来越得到广泛使用。常用的外用药物有：康瑞宝凝胶、咪喹莫特霜、对磺酸粘多糖（喜辽妥）乳膏、湿润烧伤膏、美德特殊除疤凝胶、积雪苷和α-积雪苷镕基乳剂，以及各种精华素等。本文对以上各种外用药物加以详细介绍。

瘢痕是创伤愈合过程的必然产物。当创伤修复过程发生异常时，以胶原为主的细胞外基质成分大量沉积，发生真皮组织过度增厚，形成病理性瘢痕，包括肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩。随着临床经验和研究成果的日积月累，病理性瘢痕的治疗方法越来越多样化与个体化，但迄今尚未找到一种确切有效的单一疗法。目前在临床上常用的治疗方法包括：皮损内皮质类固醇激素注射疗法、手术切除术、冷冻疗法、硅胶片敷贴疗法、压迫疗法、抗代谢药皮损内注射疗法，以及咪喹莫特霜等外用疗法等。

在以上这些疗法中，外用药物疗法因其便捷、舒适、非创伤性，以及相对价格低廉而越来越得到广泛的临床应用。本文就目前常用的几种外用药物和新近出现的外用药物加以详细介绍。

1.康瑞保凝胶

康瑞保凝胶（Merz Pharma, Frankfurt）（10%洋葱精华素，50U/g肝素和1%尿囊素）是一种门诊最常用于预防和治疗病理性瘢痕的药物^[1,2]。其确切作用机制仍不清楚，但体外实验研究表明该药所含洋葱精华素具有抑制成纤维细胞的特性，橡黄素和山奈酚具有抑制成纤维细胞和抗增生的作用。因此既可以减少纤维素增生活性，又可以减少细胞外基质的合成，能诱导生成典型成熟组织所具有的增厚纤维组织，并促进胶原分子间连接。肝素钠和洋葱精华素通过对炎症过程、成纤维细胞增殖，及再塑过程的抑制来影响瘢痕的形成^[2]。有学者研究发现：一方面凝胶中的肝素能改变血液流变学，预防伤口愈合时新生瘢痕（6-12天）向病理性瘢痕的转变；另一方面凝胶中的纤维蛋白溶酶对成熟的增生性瘢痕的效果较好^[3]。

有研究比较了康瑞保凝胶和皮损内皮质内固醇激素注射疗法的疗效，结果表明康瑞保凝胶对病理性瘢痕的红斑和瘙痒治疗效果较好^[1]。有色皮肤患者接受纹身切除术后，应用康瑞保凝胶可明显降低瘢痕形成率^[2]；在胸外手术后，对早期的新生瘢痕外用康瑞保凝胶比瘢痕形成1年后再应用效果更好^[2]。当然，康瑞保凝胶的外用治疗也存在一定的副作用，如毛细血管扩张、皮损及周围表皮萎缩等，但比皮损内注射皮质类固醇激素疗法要少得多^[1]。大约有7%的患者在外用康瑞保凝胶后会出现局部轻度瘙痒，这可能与药物中有效成分的药理作用有关而并非过敏反应^[2]。

2.咪喹莫特霜

咪喹莫特是一种局部外用时能上调包括TNF-α的炎症前细胞因子的“免疫反应调节剂”。基于TNF-α能减少成纤维细胞胶原的形成，Berman等观察了手术切除瘢痕后外用5%咪喹莫特霜预防复发的效果^[4]。对12例患者的瘢痕切除术后的手术缝线及周围皮肤外搽5%咪喹莫特霜，每晚1次，连续8周，并随访24周。结果均未复发。其副作用有瘙痒、烧灼、疼痛和水疱形成。另一独立非对照研究观察了8例耳垂瘢痕患者术后外用咪喹莫特霜治疗的效果，也是随访24周，结果有25%复发^[5]。而对另外4例患者进行了双侧配对研究，发现两例患者采用咪喹莫特霜治疗部位无复发(50%),而采用皮质类固醇注射治疗部位则均复发。因为瘢痕疙瘩可能于治疗后12个月内复发，所以有学者建议瘢痕疙瘩的随访时间应该至少为1年^[6]，而另一些研究者则推荐至少2-3年^[7]。所以由于存在非对照、小样本及随访时间较短的问题，依据以上这些研究结果来判定5%咪喹莫特霜对瘢痕疙瘩的疗效尚存在一些不确定因素。

3.多磺酸粘多糖（喜疗妥）乳膏

多磺酸粘多糖通过作用于血液凝固和纤维蛋白溶解系统而具有抗血栓形成的作用，通过抑制各种参与分解代谢的酶以及影响前列腺素和补体系统而具有抗炎作用。另外通过促进间叶细胞的合成以及恢复细胞间物质而保持水分，从而促进结缔组织的再生。因此，喜辽妥能预防浅表血栓的形成，促进其吸收，阻止局部炎症扩散，加快血肿的吸收。当外用于瘢痕时，可有效改善局部血液循环，吸收渗液，迅速消除疼痛和压迫感，缓解肿胀，促进结缔组织新陈代谢，修复其组织结构^[8]。吴一非等对28例瘢痕疙瘩患者采用喜疗妥软膏进行连续治疗6个月，显效率为78.5%，可使瘢痕的瘙痒和刺痛感显著减轻或消失，皮损变软，颜色变淡^[9]。

4.湿润烧伤膏

湿润烧伤膏（MEBO；Julphar - Gulf Pharmaceutical Industries，迪拜 阿联酋）含有6种中草药提取成分，由麻油和蜂蜡及其主要有效成分β-谷固醇构成。通过对人工烧伤兔的实验研究表明MEBO膏对肥大细胞、bFGF、TGF-β、IL-1、神经生长因子都有调节作用^[14]，因而推测MEBO膏可能通过对皮损中出现的各种炎性细胞、生长因子、细胞活性素的表达调节而具有促进伤口愈合作用^[14]。一项有关减轻面部损伤或外科手术对患者影响的预防治疗的前瞻性研究发现：预防性外用MEBO膏可有效减少创面出血和炎症后过度色素沉着等，具有明显的美容功效，可加速早期皮肤生理屏障功能的恢复，同时促进皮肤分层移植的供体区上皮形成^[10]，佐证了前期报道的MEBO膏具有促进伤口愈合和减少瘢痕形成的功效。

5.美德特殊除疤凝胶

美德特殊除疤凝胶是一种能改善疤痕形态和质地的局部凝胶^[14]，其有效成分来自于人工栽培洋葱，主要成分是橡黄素，具有抑制各类细胞的增生，可通过稳定肥大细胞的细胞膜而达到抗炎和抗组胺的作用^[11,14]。治疗瘢痕增生时，橡黄素的抗增生效应并不明显，其真正的作用机制是作为抗组胺剂的次级效应^[14]。橡黄素抑制组胺的释放使成纤维细胞合成胶原正常化或减少胶原合成，继而使瘢痕体积减小、使瘢痕成熟过程相对正常化^[14,16]；使过度合成胶原的成纤维细胞功能下调，协同抗炎作用减少瘢痕增生^[14]；能明显减少TGF-β表达，减少成纤维细胞，TGF-β下游信号分子Smad2、Smad3和Smad4的形成^[11,17]，减少成纤维细胞胶原合成，达到治疗瘢痕的效果。

通过对美德凝胶处理过的伤口组织学检查显示胶原的结构明显改善^[11]。一个家兔耳增生瘢痕模型实验证实，经美德凝胶处理后的肥大性瘢痕体内不成熟胶原减少而成熟胶原增多^[14]。然而这些实验没有提到经美德凝胶处理后，瘢痕红斑是否有改善^[14]。

6.积雪苷和α-积雪苷镕基乳剂

积雪苷的化学成分是亚细亚酸（积雪草酸）。亚细亚酸、羟基积雪草酸、积雪草皂苷、积雪苷萜类成分都有助于伤口愈合。口服型和注射型的积雪苷有相同效果^[18]。积雪苷能抑制瘢痕增生和瘢痕疙瘩的炎症，诱导瘢痕成熟，减少炎症反应和成纤维细胞的形成^[18]。积雪草亚细亚酸提取物还可加速瘢痕的成熟^[18]。治疗瘢痕疙瘩的α-积雪苷镕基乳剂主要含有两种成分：一种是南非芦荟提取物，可以增加水合作用，来过保留皮肤表面有抗菌功能糖蛋白脂肪囊泡层；一种是来自积雪苷萜类成分。采用α-积雪苷镕基乳剂处理缝合伤口可以明显增加伤口的断裂强度（与维生素E相反）。但需特别注意，应用α-积雪苷镕基乳剂的临界期是瘢痕早期6-8周^[18]。

积雪苷也能预防烧伤和手术后瘢痕增生。有研究证实它的疗效比加压包扎效果好，比皮损内注射皮质内固醇激素或放射疗法的效果更持久^[20]。迄今为止，除了偶尔轻微胃部不适和过敏反应外还未发现其他不良反应.^[20]

7.他克莫司软膏

他克莫司是一种免疫抑制剂，可抑制TNF-α,干扰素，和白介素等细胞因子的激活，并对细胞增殖周期和炎症反应有一定影响。因此外用他克莫司软膏可降低细胞凋亡过程中成纤维细胞的活性，抑制其增生。在一项将TGF-β抗体应用于动物瘢痕模型的实验显示，可有效减少瘢痕的增生和胶原纤维的挛缩。^[25]进一步的分子水平的研究则更为特殊，基于基因水平治疗的研究则不仅仅可以治疗病理性瘢痕，而且将可预防它的产生。

8. 5%卡托普利霜

卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制药。可抑制血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，从而减少血管紧张素Ⅱ的含量，进而降低转化生长因子-β1的表达，和白介素-6的释放，最终抑制成纤维细胞的增生和胶原纤维的产生，^[26，27]达到预防和治疗病理性瘢痕的作用。已有研究证明外用5%卡托普利霜可有效缩小瘢痕面积，淡化瘢痕颜色。^[28]监测用药患者血压等不良反应，未见异常。^[28]

9.其他各种精华素和药物

阔叶榆绿木是生长在印度的落叶树，它的树皮含有白细胞趋化因子和柔花酸，其提取物现已用于治疗多种皮肤病^[11,21]；榆绿木精华素的抗氧化和抗菌活性是最好的证明。当它用于新鲜伤口局部时，可以明显缩短上皮形成时间，改善伤口收缩，明显改善伤口抗张强度^[11]。

紫矿是一种热带常绿树。它的表皮精华素具有强大的抗氧化作用，可显著增加上皮形成率，促使伤口收缩，而增加牵张强度^[11,20]。

多酚姜黄素也具有抗氧化的功能。将它混和到牛胶原薄膜中，通过向伤口内缓慢释放姜黄素来达到缓解局部症状的功效。这种特殊的释放方式为姜黄素提供了对胶原骨架最为合适的抗氧化活性，使伤口达到最佳愈合状态。有研究证明多酚姜黄素能以较小瘢痕、更快地治愈伤口^[11,20]。

维A生育醇酚治疗肥大性瘢痕时可软化皮损的硬度，使疤痕颜色变淡，局部毛细血管扩张减少；从组织病理学上，降低增生胶原纤维厚度，缩小瘢痕面积；能够明显减少免疫反应粘合蛋白-C，这种蛋白通常在肥大性瘢痕中表达^[24]。有报道维生素A（0.05%维甲酸）对瘢痕治疗也有一定效果，但因其严重的不良反应如皮肤刺激等，目前越来越少使用^[18]。

参考文献(略)