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发表者：徐建明 人已读
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军事医学科学院附属医院消化肿瘤内科 徐建明
我国结直肠癌的发病率有逐年上升的趋势，1990-1994年的发病率比1972-1977年增加50%，其中结肠癌的上升速度是直肠癌的2倍[1]。据美国国立癌症研究院的监测、流行病学和终期结果(SEER)项目数据库的分析表明，结直肠癌的5年生存率已经从80年代的56.5%，90年代的63.2%、上升到最近的64.9%[2]。这种预后的改变主要与三个因素有关，一个是早诊早治，一个是人群中结肠癌和直肠癌的构成比例发生了改变，再一个就是治疗理念和手段的进步。结肠癌的预后明显好于直肠癌。但是，长期以来，肿瘤内科医生习惯于把晚期或转移性的结肠癌和直肠癌看成一个病，使用“结直肠癌”一个名称。其实，结肠和直肠不但在解剖位置、生理功能上不同，它们的治疗手段、预后转归上也有很大不同。目前逐步认识到，近端和远端结肠癌的生物学行为也有很大的差异。那么，应该把“结直肠癌”看作是几个病呢？了解结肠癌和直肠癌的差异，对于提高肿瘤内科医生对“结直肠癌”的认识，为患者选择更合理的治疗手段、制定更科学的疗效评价和预后判断体系具有一定的意义。
结、直肠癌遗传学的差异
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结、直肠癌定义的差异
甄别肿瘤在结肠和直肠的准确位置具有重要的现实意义。一般说来，结肠位于盲肠和直肠之间。就结肠癌而言，以结肠的脾曲为界限，可以将结肠癌细分为近端结肠癌和远端结肠癌[4]。近端结肠癌和远端结肠癌的解剖位置、生理功能有差异，生物学行为也存在很大的差异。而直肠虽然有多种定义，但一般认为直肠的解剖长度是15-16cm。直肠上1/3的前外侧壁有腹膜覆盖，这段直肠癌的临床和生物学行为与结肠癌相似，临床治疗模式也与结肠癌相同；而下2/3到肛管-直肠结合部的直肠癌，术后的局部复发率逐渐增高，患者的预后较差。所以，确定肿瘤在直肠的确切位置很重要。直肠癌手术后，根据手术记录或者病理报告，容易确定肿瘤与腹膜折返的位置关系。但是要在术前判断直肠肿瘤是否在腹膜外，会受年龄、性别、身高、体重和生育情况等诸多因素的影响，内科医生如果仅依据肠镜，测量肿瘤下界与肛缘的距离，难以准确估算肿瘤与腹膜折返的关系。所以，现在倾向于将硬直肠镜检查时肛缘以上12cm的范围定义为直肠。据统计，按此方法划分后，直肠12cm以上部位肿瘤的局部复发率仅为9.6%，而直肠中段和下端的复发率分别为30.1%和30.7%。
结、直肠癌治疗模式的差异
由于结、直肠癌的预后不同，术后辅助治疗的模式也不同。结肠癌的术后辅助治疗以化疗为主，草酸铂联合5Fu/LV或联合卡培他滨是标准的方案。而直肠癌，目前则是以术前新辅助或术后辅助同步放化疗为主。
对于局部晚期直肠癌，术前同步放化疗已经取代术后放化疗，成为标准的治疗模式[5,6]。其中，肿瘤穿透直肠壁或者区域淋巴结有转移的直肠癌应接受术后辅助放化疗或术前新辅助放化疗。术前放化疗，使肿瘤退缩明显，能提高手术的根治率。研究证明，术前新辅助放化疗优于术后放化疗，因此术前确定患者的T和N分期，具有重要的意义。目前主要是通过直肠超声内镜或者盆腔CT做术前T和N分期。其实，MRI是上述两种手段的重要补充[7]。因为MRI对直肠系膜的显像，能帮助预测TME手术能否达到切缘阴性。如果肿瘤侵及邻近系膜，根治性切除后就难以保证环周切缘的阴性。MRI还能帮助判断肿瘤是否侵及直肠周围的脂肪组织，这有助于精确判断T3N0的亚组患者的预后。因此有人提议，对于T1-3的肿瘤，由于局部复发率低，如果无淋巴结转移，可以不做放疗。但也有报道认为，T3N+的局部复发率高达18%。这种差异主要与T3中预后不同的亚组患者，即T3肿瘤侵袭到肛周脂肪组织的程度[8]。如果侵袭的深度不到5mm，则这种T3的局部复发率与T1-2相似。但是，因为此研究的所有患者在术后都接受了放化疗，所以，并不能排除术后治疗对结果的影响。有研究报道，如果术后要根据病理状况、环周切缘是否阳性选择是否做放化疗，那么术后5年的局部复发率比常规术前短程放疗者高3倍[9]。所以，术后要选择是否做治疗，术前应该保证：高分辨的MRI提示肿瘤与直肠系膜至少有5mm的距离；肿瘤侵袭直肠周围脂肪组织的深度<5mm；术前影像检查无淋巴结转移；肿瘤位置适合做复位手术，而不需要做结肠肛门的连接术。
5Fu持续滴注是放化疗同步中常用的化疗方案。临床前的研究证明，5Fu的放疗增敏主要是在放疗后起作用，由于5Fu的半衰期短，只有延长5Fu的输注时间，才能起到增敏的作用。针对3157例患者的回顾性荟萃分析表明，术前治疗模式中，5Fu的持续滴注明显提高病理完全缓解率[10]。但是，术后辅助治疗中，5Fu持续滴注的优势并不像在结肠癌辅助治疗那样确定。北中央癌症治疗组（NCCTG）的研究并未证实5Fu持续滴注的比推注明显更好[11]。因此，直肠癌的术后辅助治疗中，5Fu持续滴注和推注均为常用的方案。晚期结直肠癌常用的新药如伊立替康、草酸铂、卡培他滨、西妥昔单抗和贝伐单抗均有放疗增敏的作用。由于以5Fu为主方案的放化疗以后，直肠癌的远处转移率仍然较高，因此，不少研究正在探讨新药应用到直肠癌的同步放化疗中的价值。CPT-11、氟嘧啶类药物与盆腔放疗联合，对胃肠道的毒性较大。而草酸铂因为对胃肠道的毒性较小，与氟嘧啶类药物以及放疗则无毒性的重叠，虽然毒性有所增加，但不影响放疗的剂量和手术的时机。所以，Folfox或Xelox方案与术前放疗同步进行，理论上能使患者较早接受有效的全身治疗，从而提高了局部治疗效果。这种模式对肿瘤较大、侵及直肠系膜者尤其有效，因为治疗有效后，能提高R0切除的几率。尤其是低位肿瘤，治疗降期后能争取保肛的机会，或者是使手术从结肠肛门吻合变成结肠和直肠的吻合[12]。欧美对已做术前或术后放化疗的直肠癌，进行了氟嘧啶类单药与氟嘧啶类联合草酸铂作为辅助治疗价值的探讨。但是，2009年ASCO报道的两个III期临床研究的结果表明，草酸铂加入5Fu的同步放化疗中，并不增加局部肿瘤的疗效，却导致腹泻等毒性明显增加[13,14]。这两个研究认为，草酸铂在同步放化疗中并无放疗的增敏作用。生物靶向药物有可能是进一步提高直肠癌治疗效果的重要手段。初步结果表明，单抗靶向药物与放化疗联合能提高抗肿瘤作用。
结、直肠癌预后的差异
TNM分期是决定结肠癌预后的重要因素，而直肠癌除了TNM之外，切缘是否阴性对预后也有重要影响。因此，直肠癌无论是保守性手术，还是全系膜（TME）切除术后，准确确定术后环周切缘是否阴性，对预测局部复发和生存均有帮助。直肠癌的术前放疗不但能降低局部复发率，还能提高生存率；而结肠癌则主要从术后辅助化疗中获益。结肠癌诊断时的年龄，是影响预后的重要因素，而直肠癌的生长方式是决定预后的重要因素。DNA倍体是肿瘤预后的重要因素。一般认为，二倍体DNA的肿瘤预后好于非整倍体肿瘤。而近端结肠癌的二倍体比远端结肠癌多见；近端结肠癌对5-Fu治疗的获益更大，而对远端结肠癌的获益更小。P53基因过表达预后较差，而在直肠癌多见。所以，从近端结肠癌、远端结肠癌、到直肠癌，患者的预后是逐步变差的。一个比较II期远端结肠癌和II期直肠癌的研究表明，两个部位肿瘤无论是在影响预后的因素如分化程度、K-ras、P53基因的表达和突变的发生率，以及生存上都无显著差异。而同样是II期的近端结肠癌和远端结肠癌，两组的分化程度、P53基因的表达和突变发生率，以及生存的差异都有显著意义[15]。所以认为，结肠癌的预后好于直肠癌，但是，远端结肠癌的预后与直肠癌相似。
总之，肿瘤内科把“结直肠癌”看作近端结肠癌、远端结肠癌和直肠癌三个疾病是合理的。但是在不同的情况下，“结直肠癌”定义为几个病的的临床意义不同。对于转移性肿瘤的解救治疗，可以看成是一个病，因为此时它们的预后基本相同；对于术前新辅助治疗，应该看做两个病，因为它们各自的治疗模式不同；而对于术后的辅助治疗，就应该按三个病来对待，因为此时它们各自的预后不同，辅助治疗的方案理应有所差别，临床研究的分层因素也应当加以考虑。当然，这种划分不一定是最准确的，不断寻找三个部位肿瘤形成上的分子机制的差异，探讨不同部位肿瘤不同治疗模式对预后的影响，对认识“结直肠癌”，选择合适的治疗将有所帮助。
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发表于：2010-06-01
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