神经胶质瘤的治疗方法

胶质瘤是颅内常见的原发性肿瘤,占颅内肿瘤的35%~60%。男性发病率高于女性,发病高峰分别在10~20岁和30~40岁,大多数呈膨胀性和浸润性生长,预后相对较差。Deorah等报道,在所有胶质细胞瘤中占半数的胶质母细胞瘤患者1年生存率约为30%,5年生存率不足5%。目前,主张采用综合治疗(手术、放疗、化疗),疗效有所提高但仍难令人满意。胶质瘤的治疗仍是神经外科医生面临的最大难题之一。本文对目前胶质瘤的治疗进展作一综述。1手术治疗1.1显微外科手术治疗:近十几年以来,随着显微外科设备、医学影像学、神经内窥镜的广泛应用和改进,使显微外科在神经外科中起到举足轻重的作用,极大地促进了神经外科的发展。据张伟等报道,利用锁孔手术入路治疗扣带回胶质瘤,手术全切除25例,近全切除6例,全部病例术后癫痫症状缓解,术后一过性对侧肢体偏瘫3例,无手术死亡,平均随访26个月,无术后复发。但手术切除有明显的局限性:在传统手术显微镜下很难快速准确判断肿瘤的边界,难以完全切除肿瘤,术中评估肿瘤残留是一个公认的难题。MRI等影像学提示的实体部分多数在显微镜下可以做到全切除,但水肿带、浸润带以及边缘正常脑组织难以界定,组织学、免疫组化的结果与术中判断存在较大的差距,即使采用扩大切除的方法也难以达到真实意义上的全切除,特别是涉及功能区的胶质瘤。1.2神经导航手术治疗:神经导航系统为手术过程提供了实时精确定位,可以最大限度的切除肿瘤,而不损伤正常脑组织,从而可以减少手术损伤,减轻术后并发症。据Nim-skyc等报道,术中利用神经系统导航,可以做到对胶质瘤的全切而并发症发生率极低。但神经导航也存在局限性:手术过程中脑组织的漂移可能导致肿瘤边界的移位,难以达到真实意义上的全切除。术中MRI可以弥补这一缺点,通过手术中重新注册和术中MRI实时更新导航系统,能有效地克服术中脑移位对导航系统的影响,从而可以减少术后的肿瘤残余,提高肿瘤全切率,并且可及时发现术中出现的脑内血肿,减少手术的并发症。术中MRI技术还可以和激光、内窥镜、聚焦超声、冷冻、射频消融以及术中脑功能评价等技术综合运用,因而具有巨大的发展前景。但术中MRI也面临一些困难,最大障碍就是需要高昂的费用,因为它需要更高的磁场强度,这就对与之相匹配的设备和器械提出了更高的要求,同时外科医生在高强磁场强度下长时间工作是否安全也值得探讨。此外,随着近年来超声技术的发展,影像质量和分辨力不断提高,特别是三维超声技术的出现,已经有报道将超声影像数据运用于导航系统,它也可能成为未来术中影像数据获得的主要方式。1.3显色技术肿瘤切除术:显色技术在肿瘤当中的应用也是最近的热门之一。通过5-氨基乙酰丙酸荧光引导显微手术能够有效的切除胶质瘤,并为手术者提供客观的肿瘤边界,提高了手术切除率。Duffner等将肿瘤细胞和神经细胞与5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinieacid,5-ALA)共同培育,利用荧光强度的不同,可以将肿瘤细胞与神经细胞区分开。目前有两种显色技术,一种是荧光素钠法,利用肿瘤破坏血脑屏障,荧光素漏出不健康的血管壁,应用激光激活荧光素,通过特殊的光栅,可以判断出肿瘤边界;另一种是非荧光素钠途径即5-ALA方法,这一过程需要亚铁血红素酶生物合成途径酶的参与。根据Rodriguez等研究,5-ALA是一种体内血红素合成的前体物质,它本身不产生光敏性,在5-ALA脱水酶等一系列酶促作用下生成具有强光敏作用的原卟啉。赵世光等应用荧光引导手术切除脑肿瘤,术后行病理检测示肿瘤全切率达100%。但该项技术目前在临床上仍然处于研究阶段,术中荧光显影与肿瘤的恶性程度相关,炎症反应也可能影像造成假阳性,而且远期效果有待于进一步随访。2化学治疗脑胶质瘤的化疗一直是颇受争议。传统的观点认为,由于血脑屏障及肿瘤的异质性和内在耐药性的存在,化疗很难奏效且副作用大。近年来,由于化疗药物的进展,脑胶质瘤的化疗地位逐渐提高,尤其对于高度恶性胶质瘤患者的治疗,化疗常是重要的治疗手段之一。Stewat实验发现,手术及放疗后化疗,能够延长脑胶质瘤患者的生存期。常用的系统化疗方案有PCV方案、BVM方案等,由于药物受血脑屏障因素的影响,化疗药物需要剂量较大,而肿瘤局部药物浓度较低,疗效差、毒副反应明显,患者往往难以耐受。新药替莫唑胺(Temozolomide,TMz)的化疗效果较其他药物要好,不良反应轻微。替莫唑胺的脑脊液/血浆药物浓度比为30%~40%。该药已获美国和欧洲批准用于新诊断的GBM(多形性胶质母细胞瘤)治疗。有报道比较了TMz和甲基苄肼对复发性GBM患者生存的影响,结果显示,TMz组患者6个月时无进展期生存率(21.0%vs8.0%,P=0.008)、总生存率(60.0%vs44.0%,P=0.019)及总缓解率(45.6%vs32.7%,P<0.05)均显著高于甲基苄肼组。耐药是化疗失败的主要原因,研究表明,06-甲基鸟嘌呤-DNA(MGMT)可使DNA烷基化损伤得到修复,是恶性胶质瘤细胞对化疗常用的亚硝脲类及新药TMz产生耐药的主要原因。张俊平等报道,67.2%~76.0%的胶质瘤MGMT表达阳性,提示至少半数以上胶质瘤对常用烷化剂药物亚硝脲类及TMz耐药。所以,探讨胶质瘤耐药的分子机制有可能有望在化疗上有所突破。另外,最新的研究方向是超选择性介入化疗和瘤腔内化疗,优点是局部药物浓度高,全身反应少,这类方法的缺点是药物也能对血管支配的正常脑组织产生较严重损害,而且技术较复杂、费用偏高。总之,化疗也存在不足,化疗的副作用、难以透过血脑屏障、耐药等使得化疗只能作为一种辅助方法,无法消除和控制肿瘤的生长及转移。3放射治疗包括常规放疗、立体定向放疗、适形放疗等。常规的外放疗包括了肿瘤周边一定距离的脑组织,但若在放射范围以外还有肿瘤细胞存在,复发就难避免。立体定向放疗可以定位准确,但是高分级胶质瘤因往往呈浸润性生长,其亚临床病变范围远远超出影像学所见的病变范围。适形放疗可以通过提高肿瘤的放射剂量,达到增加肿瘤局部控制率的目的,但它的缺陷在于极度依赖于影像对肿瘤侵袭范围的识别,到目前为止,没有一种影像设备可准确识别肿瘤的边界。目前,手术后行放射治疗已成为常规,术后早期放射治疗可提高5年生存率约20%。然而对于放疗时机、剂量等问题还存在一定争议。由于胶质瘤细胞对放射治疗的敏感性存在差异性,放射治疗的效果也有其自身局限性,放射治疗的获益仅仅是杀灭放射敏感细胞。肿瘤对放射剂量也有抵抗,放射治疗只能杀灭敏感的肿瘤细胞,残存细胞仍可以复发。胶质瘤的放射治疗也只是减负治疗而不能达到根治,放疗过程中还可能损伤正常脑组织。4免疫治疗胶质瘤免疫治疗是目前胶质瘤治疗研究的又一新热点,亦称生物治疗,是继手术、放射、化学三大常规疗法后的第四种治疗方法,其中尤以肿瘤细胞疫苗的研究为甚。肿瘤细胞疫苗相对于蛋白质、分子水平的疫苗来说,有以下优点:(1)制备简单;(2)包含有多种T细胞表位,可保证免疫的全面性及强效性;(3)符合异质性肿瘤个体化治疗方案。早年人们尝试淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)失败,后来是细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK),近年又探讨NK细胞,但都没有获得良好结果。目前,研究较多的是树突状细胞(DC)为基础的肿瘤疫苗。DC是迄今为止所知的最强大的体内抗原提呈细胞(antigenpresentingcells,APCs),其抗原提呈能力可为其他提呈细胞的数百倍,能有效刺激静息的T细胞诱发初次免疫应答,其在T细胞对肿瘤抗原的识别过程中起着重要的作用。DC能够高表达MHc-I和MHc-Ⅱ类分子、共刺激分子和黏附分子,从而克服肿瘤细胞免疫原性弱及共刺激分子和黏附分子表达的缺陷。Vichcha-tom等报道,将肿瘤来源的总RNA转染致敏DC,可以明显增强NK样T细胞(CD3+、CD56+)作用。但是,DC瘤苗真正应用于临床尚有一段距离,存在下列问题:如何诱导出数量大、纯度高的DC,特异性肿瘤抗原的选择及合适的DC瘤苗回输时间、方式、次数和剂量的选择等;肿瘤抗原的异质性或抗原调变能够抵抗单一抗原介导的免疫攻击;而且脑胶质瘤缺乏特异性的抗原,用肿瘤全抗原制备的疫苗有引发自身免疫疾病的危险。所以,胶质瘤免疫治疗足可望达到治愈目的手段,但在临床是否能实现还有待验证。5光动力治疗光动力疗法(Photodynamictherapy,PDT)又被称为光辐射疗法(PhotoratiationTherapy,PRT)或光化学疗法(Photochemotherapy),是一种正在研究发展中的治疗恶性肿瘤和某些体表良、恶性病变的有效方法,部分成果已经应用于临床。光动力治疗脑胶质瘤的基本原理是:机体在接受光敏剂一定时间后,光敏剂可通过被肿瘤破坏的血脑屏障,以相对较高浓度存留在脑肿瘤组织内,此时以特定波长的光(激光)照射肿瘤部位,在氧参与下,光敏剂发生光化学反应,产生化学性质非常活泼的单态氧和(或)某些自由基,与肿瘤组织和细胞内的多种生物大分子发生作用,引起功能障碍和结构损伤,最终导致肿瘤组织消亡。PDT应用于肿瘤始于1903年Jesionek和Tappeiner将其应用伊红致敏肿瘤,引起肿瘤细胞破坏。国内刘刚等研究表明,ALA介导的PDT对脑胶质瘤有明显的治疗效果,这些类似实验及研究为今后胶质瘤的PDT应用于临床提供了实验基础。如能在胶质瘤的手术治疗后,再行光动力治疗,有可能进一步消灭残留的癌细胞,减少复发机会,提高手术的治疗效果,这给临床治疗胶质瘤提供了一种全新的途径,但能否应用于临床还在探索之中。6基因治疗在恶性脑胶质瘤的进展过程中,有的肿瘤抑制因子并未被激活,相当数量的生长因子和肿瘤基因却被过多表达,因此,基因治疗目标就是干预肿瘤基因或替代“功能基因的缺失”(肿瘤抑制因子)。随着肿瘤分子生物学、分子遗传学的研究进展以及对胶质瘤发病机制认识的深入,以及DNA重组和基因转染技术的发展,使胶质瘤基因治疗成为可能。1992年,美国NIH(国立卫生研究院)首先应用逆转录病毒介导的HSV-tk/GCV系统对人类胶质瘤进行体内基因治疗,从此全世界掀起了胶质瘤基因治疗研究的热潮。目前基因治疗的主要研究热点是联合基因治疗,它包括:免疫因子基因治疗的联合应用、以反义基因为主导的联合基因治疗、以自杀基因治疗为主的联合基因疗法、自杀基因与免疫基因之间的联合应用、封闭癌相关基因的联合基因治疗以及联合基因治疗和RNA干扰等。此外,溶瘤病毒也是治疗胶质瘤的热门之一,Glibertson和Rich的研究表明,肿瘤干细胞和血管的交互作用形成了干细胞巢,同时干细胞巢又维持了肿瘤干细胞。如果能够利用溶瘤病毒介导的血管生成抑制因子基因特异性杀伤肿瘤干细胞,就可以达到提高治愈率和降低肿瘤复发率的效果。国内朱贵东和刘福生报道,溶瘤病毒具有强大的裂解细胞性能,为胶质瘤的治疗开辟了一条新途径。目前,基因治疗在国外正在不断开展,随着新的载体的构建及转染效率的提高,基因治疗有可能达到治愈恶性肿瘤的目的。联合基因治疗也存在问题,尽管基因治疗具有很大潜力,但目前所进行的工怍仍是探索性的。由于血脑屏障的存在,脑水肿的发生,以及胶质瘤的深部浸润性,这些都给胶质瘤的基因治疗带来许多困难。7中医治疗近年来,随着中医药研究的不断深入,有关中医药治疗脑胶质瘤的研究不断涌现,这些临床与实验研究表明,运用中医药治疗脑肿瘤也可获得一定的疗效。一些医家对胶质瘤的病因病机进行了探讨,陈元认为,脑胶质瘤大多是由于髓海空虚,邪毒乘虚入脑,邪滞于脑,痰瘀凝聚。闭阻脉络,痰瘀毒胶结成块。王岩认为,毒邪外侵,气血虚弱,气滞血瘀,血瘀日久结为肿块,气滞则气机闭塞,水液无法正常运化,停留而成水湿痰饮,湿毒凝聚而成癌瘤。由于精神压力,环境污染,不良情绪而致脏腑气机阻滞,郁而生毒,毒而生热,热毒结滞积象不去,久发癌肿。中医药有自身的特点与优势,可以起到提高手术效果、减轻放化疗反应、提高患者生存质量、延长生存时间中的作用。目前有很多有关脑胶质瘤的中药临床治疗研究正在进行之中。综上所述,脑胶质瘤传统的外科手术切除是现阶段主要的治疗手段,它能够达到减少胶质瘤细胞数量、缓解症状、降低颅内压、完成肿瘤病理诊断等4个诊疗目的,然而手术却会激活处于休眠期的瘤细胞迅速进入增殖期,造成术后短期内肿瘤恶性程度升级而复发。当然,单纯用任何一种方法均不能保证彻底根治胶质瘤。外科手术仅仅是治疗工作的开始,还要根据肿瘤的生物学、细胞动力学、放射治疗学、药物学和免疫学等多学科的相关知识,分步骤、多阶段应用多种方法进行综合治疗。总之,随着脑胶质瘤各种治疗方案的不断发展,联合治疗方案的不断完善,一定会给胶质瘤患者带来福音。