蕈样霉菌病的诊断与治疗

蕈样霉菌病的诊断与治疗

蕈样肉芽肿（mycosis fungoides, MF）和Sezary综合征（Sezary syndrome, SS）是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤（cutanecus T-call lymphoma， CTCL）类型。蕈样肉芽肿占皮肤T细胞淋巴瘤新发病例的60%，而SS则仅占5%。蕈样肉芽肿是一种原发皮肤的成熟T细胞结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）。Sezary综合征是皮肤T细胞淋巴瘤的一种红皮病性白血病变异型，以明显的血液受侵和淋巴结肿大为特征。在更新的皮肤T细胞淋巴瘤的EORTC和WHO分类中, 蕈样肉芽肿是一种以惰性表现为特征的肿瘤，而SS则以侵袭性为特征。然而，文献表明， 蕈样肉芽肿中部分患者可以发生向大T细胞淋巴瘤转化，其诊断标准是MF病灶活检中大细胞数量大于25%。

皮肤蕈样霉菌病，是原发于皮肤淋巴网状组织的恶生肿瘤，现已证实本病是T细胞，特别是T辅助细胞亚群起源的一种原发于皮肤的皮肤T细胞淋巴瘤。病程发展较慢，呈慢性进行性经过，但后期可累及淋巴结、骨髓及内脏，发展为全身性淋巴瘤。好发于中老年，但亦可见于青少年，男略多于女，男女之比为1.6~2.3:1。

疾病病因

病因尚不明了。遗传、感染和环境因素（化学制剂如空气污染物、杀虫剂、溶剂、吸入剂、去污剂、消毒剂；药物如上痛药、安定药、噻嗪类；某些职业如石油化学工业、纺织工业、金属制造业和机器制造业等）可能与本病的发生发展有关。近年来从某些cTcL患者的新鲜和培养的淋巴细胞中发现和分离出一种RNA逆转录病毒，即人类T细胞白血病／淋巴瘤病毒（human T-cell leukemia／lymphoma virus，HT－LY），并在患者血清中发现天然抗体，提示本病与病毒感染有关。

病理形态

根据病程发展的不同程度所表现的组织学改变，一般将其分为3个阶段：①非特异性期。②浸润期。③肿瘤期。

（一）红斑期早期诊断困难，常仅在真皮上部见非特异性炎症浸润，但即使在早期，也时常可见亲表皮现象（epidermotrophism），即表皮内出现散在单个的单一核细胞，与周围角朊细胞之间有一透明间隔或晕将其分开。偶亦可见几个单一核细胞聚集一起，周围有一晕样间隔，提示为一小的pautrier微脓肿。此种亲表皮现象常提示为早期蕈样霉菌病，与通常备种皮炎中常见的细胞外渗(exOcytosis）不同之处在于蕈样霉菌病通常无或很少有海绵水肿。

（二）斑块期在大多数病例中，组织象有诊断价值。真皮上部出现带状多形性细胞浸润，包括正常淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和相当比例的蕈样肉芽肿细胞（核深染、外形不规则的T细胞）。在真皮下部也能见到斑片状浸润。表皮内出现亲表皮现象及pautrier微脓肿为本病有诊断价值的特征。与红斑期区别在于，斑块期表皮内的单一核细胞，有些是蕈样肉芽肿细胞，且不仅在表皮，在附属器上皮、特别是毛囊也可见散在单个核细胞侵入。

（三）肿瘤期可见两种组织学表现。有些患者为类似斑块的多形性浸润，但大多数病例中浸润主要由蕈样肉芽肿细胞组成，浸润伸展到皮下脂肪层；表皮可呈典型的亲表皮性或不受累，甚至在真皮上层出现无浸润带。另一些患者则浸润呈单形性，几乎完全由肿瘤细胞构成亲表皮性已不再是特点。在同一患者身上可见到由亲表皮性过渡到非亲表皮性的两种组织学表现。

临床表现

按病程发展中不同的3个阶段的变化，临床上出现相应的某些症状和体征： ①非特异性期：此期的前驱症状有发热、关节疼痛、皮肤瘙痒，继而出现皮疹。皮疹可遍及全身皮肤，但以下肢、腰背、颈项部为多见。皮损的形态多种多样，可为红斑、丘疹、风团、紫癜或呈水疱、苔藓样改变，表面伴有鳞形脱屑。皮损处的皮肤色泽迅速变暗，呈紫红色或紫褐色，此期可持续数月至数十年。 ②浸润期：由非特异性期发展而来，亦可一开始即为此期，表现为在原先皮损处或外表正常的皮肤上出现不规则浸润性斑块。斑块表面光滑，但亦可高低不平，呈暗红色。斑块可自行消退，也可溃破愈合后仅有色素沉着，可持续十多年不变，但一般于数月后即转入肿瘤期。 ③肿瘤期：在浸润性斑块的边缘或外表正常的皮肤上逐渐或突然出现皮下结节，呈半球形、分叶状或不规则形，直径大小为2~6cm不等，色灰白或棕红，很少溃破。但一旦溃破，局部常有剧痛，愈后留下萎缩的疤痕，伴有色素沉着。全身症状有消瘦、乏力、食欲减退、全身肌肉关节酸痛、发热等。

诊断

红斑期皮损临床及组织病理均无特异性，往往难于作出诊断；对那些形态和色泽特殊、瘙痒严重而又无明显抓痕及苔癣化、病程慢性进行性、皮损不典型、难以用一种皮肤病概括、用一般治疗长期难以控制者，均应怀疑本病，应及时作活检，必要时作连续切片或多次及各个部位取材，寻找单核细胞浸润表皮（亲表皮现象）而又无海绵水肿的特征性组织病理表现，而早期作出诊断。斑块期及肿瘤期，根据皮损结合组织病理表现可作出诊断。近年来抗T细胞抗原杂交瘤抗体的问世，对恶性淋巴瘤的分类和鉴别提供了可靠的依据。已经证明，蕈样霉菌病真皮浸润中大多数T细胞（80％～90％）为T辅助细胞，仅20％一10％为T抑制细胞。

分期

蕈样肉芽肿协作组（the mycosis fungoides cooperative group, MFCG）制定的TNM分期系统已经成为MF和SS患者分期和分类的标准。最近，基于MFCG分期系统发表后MF和SS免疫组化、生物学和预后方面新的数据，ISCL和EORTC推荐对此分期系统进行修订。在这个修订的分期系统中，所有不同分期的患者应该具有明确的MF/SS诊断。T1期定义为小于10%的皮肤表面受侵，病变为斑片或斑块状，而T4则是至少80%皮肤弥漫受侵的红皮病。根据病变占体表面积（body surface area, BSA）的百分数来评价皮肤受侵的程度，患者的手掌（不包括手指）相当于0.5%的BSA。仅对临床上异常的淋巴结
（直径≥1.5 cm）才进行活检来评价分期。除皮肤、淋巴结或血液外，其他内脏器官的受侵，应该经过影像学证实。血液受侵分为3种：B0为不具有明显的血液受侵（Sezary细胞≤5%)；B1定义为低肿瘤负荷（Sezary＞5%但未达到B2的标准)；B2为高肿瘤负荷，Sezary细胞大于1,000/μl。根据更新的分期系统，III期的患者进一步分为IIIA和IIIB两组，以区分血液受侵的程度（分别为B0和B1）。

治疗

早期以增强患者免疫力为主。如干扰素肌内或皮损内注射，转移因子注射等。局部

可选用氮芥外用治疗，X线或电子束照射和光化学疗法；红皮病型患者有条件者可应用体外光化学治疗（extracorporea1 photochemOtherapy）。晚期损害（淋巴结受累、广泛性皮损受累、特别是内脏受累）可采用化疗，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤为常用的细胞毒制剂，可单独或联合应用，或与局部氮芥治疗或电子束照射或光化学疗法联合应用，疗效更好。治疗中可同时应用芳香维A酸。

靶向治疗药物主要是类视黄醇、全反式维甲酸(ATRA) 和贝沙罗汀( Targretin)。其他新兴靶向治疗药物包括组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 抑制剂、阿仑单抗(抗CD25抗体，Campath)、地尼白介素等。其中疗效较好者为HDAC 抑制剂，Vorinostat，该药是FDA 批准用于侵犯皮肤的T 细胞淋巴瘤的第一个HDAC 抑制剂。

维A酸[全反式维A酸（ATRA）和异维A酸（13-顺式维A酸）]用于治疗皮肤淋巴瘤已经有许多年。贝沙罗汀是一种新型的合成维甲酸类似物，它可以选择性地与维甲酸类X受体（RXR）亚单位（RXRa，RXRb，RXRg）结合，因而可以选择性地发挥其功能并可降低临床用药的毒性；它可以抑制造血系统及鳞细胞恶性肿瘤细胞系的生长；它可以诱导一些恶性肿瘤细胞系的程序化死亡；它可以抑制人鳞细胞肿瘤的移植生长。贝沙罗汀是美国Ligand制药公司研制的新型抗癌药，其口服软胶囊和外用凝胶剂获FDA批准于2000年在美国上市，用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。2001年在欧洲市场获准上市。但该药未载入药典，我国也未进口，按新药审批办法，属于3.1类新药。已经有两项多中心临床试验评价了口服贝沙罗汀治疗难治的或顽固的早期和进展期的皮肤T-细胞淋巴瘤。对于早期皮肤T-细胞淋巴瘤，贝沙罗汀在300 mg/m2/d时耐受性良好，有54%的患者有效；进展期皮肤T-细胞淋巴瘤患者接受贝沙罗汀300 mg/m2/d时，可观察到45%的临床完全缓解率和部分缓解率；剂量超过300 mg/m2/d时，缓解率为55%，包括13%的临床完全缓解率。副反应是可逆的和可控制的。

数种治疗方法联合应用可以更好的治疗疗效。最常使用的联合治疗形式是光治疗联合干扰素/全身应用的维A酸、体外光分离置换疗法联合干扰素或/和全身应用的维A酸。补骨脂素配合A 波紫外线照射联合干扰素α治疗IB期至IVB期的患者，可得到93%的总缓解率，中位缓解持续时间超过25个月。在另一项前瞻性III期试验中，低剂量干扰素α和补骨脂素配合A 波紫外线照射治疗早期蕈样霉菌病，可获得84%的完全缓解率。在体外光分离置换疗法、干扰素和贝沙罗汀联合方案的基础上加用补骨脂素配合A 波紫外线照射治疗蕈样霉菌病，可使病灶迅速、持久地缓解。在一个对晚期和预后不良的皮肤淋巴瘤患者的长期随访研究中，联合治疗模式（体外光分离置换疗法联合干扰素和/或全身应用的维A酸）与单独ECP治疗相比，缓解率更高（84%对75%）。接受联合治疗的患者中位生存期更长（74个月对66个月）。联合治疗耐受性良好。贝沙罗汀联合补骨脂素配合A 波紫外线照射、体外光分离置换疗法和/或干扰素也在晚期患者中获得更高的缓解率。全身维A酸治疗与生物反应调节剂的联合用于晚期患者也已经进行过研究。

下面分别谈谈各期的治疗：

ⅠA 期治疗

ⅠA 期属局部病变,治疗策略是局部治疗。常采用氮芥外涂或电子线放疗，二者远期预后相似，总体缓解率均在70% ～ 80%，皮肤恢复正常的中位时间为6 ～ 8 个月。中止治疗后，50%以上的患者局部复发，但再次治疗仍然有效。局部皮肤氮芥治疗是将氮芥掺入软膏基质或盐水中稀释后局部涂擦，每日一次，直到皮损消失为止，20% 可获超过10 年缓解期。其他治疗方法有、中波紫外线光疗法(UVB)、补骨脂素配合A 波紫外线照射(PUVA)等。PUVA 较UVB 穿透力更强，适于治疗侵犯真皮深层的病变。

ⅠB ～ⅡA 期治疗

治疗策略仍为局部治疗。局部电子线放疗适宜于皮肤较为深度的病变，优于补骨脂素配合A 波紫外线照射。局部电子线放疗推荐总剂量为36 Gy，剂量到18 ～20 Gy时，休息1 周后继续，总疗程大于10 周。通常头顶部皮肤、会阴部、足跖(足底)、乳腺下褶皱或腹部皮肤褶皱处受量不够，需用6MeV 电子线局部追加20 Gy，治疗后完全缓解率为80% ～ 90%。局部单一给药无效者，可采用组合治疗，常用组合方式是氮芥+局部电子线放疗、氮芥 + 补骨脂素配合A 波紫外线照射、加用干扰素(IFN)或类视黄醇。

ⅡB 期治疗

以综合治疗为主。如仅少数几个实体瘤，首选局部EBRT + HN2或EBRT + PUVA;如存在广泛实体瘤，则首选全身皮肤EBRT+ HN2、PUVA + IFN 或PUVA + 类视黄醇。ⅡB 期蕈样霉菌病全身EBRT 完全缓解率为45% ～ 75%。效果不好着加用干扰素。PUVA + 干扰素与单用PUVA 相比，能够提高ⅡB 期MF 的远期生存率，且完全缓解率提高33%。

Ⅲ期治疗

治疗方法为小剂量补骨脂素+ 低剂量长波紫外线照射。光分离置换法或光化学治疗可作为个别红细胞增多型MF 和Sezary 综合征初治首选治疗方法，该治疗方法对所有未侵及内脏或仅表现为局限性淋巴节病的患者治疗有效率为60%，可酌情选用。

Ⅳ期治疗

主要采取放射治疗或INF － alfa 联合常规剂量化疗的姑息治疗。虽是姑息治疗，但治疗有效率仍可达80%，持续有效时间往往短于1 年。单药化疗是甲氨喋呤、依托泊甙、博来霉素、长春碱、氟达拉滨等。联合化疗方案可用CHOP 方案或CVP 方案。

预后

最重要的生存预后因素包括患者的年龄、皮肤受侵的程度和类型、总的分期（T-分类）、是否有皮肤外病变和外周血受侵。局限性斑片/斑块期的患者预后较好，而肿瘤期或红皮病浸润的患者预后较差，具有皮肤外病变患者的预后则更差。在一项包括525例蕈样霉菌病和SS患者的回顾性研究中，年龄＜57岁患者的5年OS显著高于≥57岁的患者（80%对56%）。疾病进展、发生皮肤外病变或蕈样霉菌病致死的风险与初始分期有关。