膜性乙型肝炎病毒相关性肾炎的讨论

病例讨论

1 病历摘要

某某，男，28岁。2002年9月12日入院。患者2002年3月初无明显诱因出现周身浮肿，当地医院住院治疗，查尿蛋白++++，红细胞5~6个/高倍视野。24小时尿蛋白定量10.91g。血清总蛋白45.4g/L，白蛋白22.5g/L。B超：右肾10.8×5.3×2.1cm，左肾10.6×5.1×2.0cm，大量腹水及胸水。临床诊断为“慢性肾炎，肾病综合症”。3月30日开始口服强的松60mg/日,12周后逐渐减量,入院时每日口服35mg；依那普利5mg/日；4月4日加环磷酰胺50mg,每日3次口服,总量10g；中药日1剂（具体不详）。经以上治疗水肿逐渐减轻，至9月12日查24小时尿蛋白定量5.44g。为明确病理诊断及进一步治疗，转诊于我院。入院时症见，双下肢轻度浮肿，腰酸、乏力，口干欲饮、口苦，稍感腹胀，纳差，小便黄，大便调。

既往史：既往身体健康。无肝炎、结核等病史。

查体：T36.4℃，BP125/75mmHg。一般情况可，咽部暗红，双侧扁桃体不肿大，心肺（-），腹水征（-），双肾区叩击痛（+），双下肢中度浮肿。舌质暗红，苔黄腻，脉细弦滑。

实验室检查：血RBC4.48×10¹²/L，WBC6.9×10⁹，HGB146g/L，N0.76，L0.20。血清总蛋白53g/L，白蛋白30g/L,总胆固醇5.8mmol/L,甘油三脂1.36mmol/L，谷丙转氨酶25U/L，谷草转氨酶22U/L。尿蛋白+++，红细胞2~3个/高倍视野，24小时尿蛋白定量6.06g。蛋白电泳：白蛋白52.9%，α₁ 3.8%，α₂ 16.2%，β16.5%，γ10.6%。IgG5.32g/L，IgA1.80g/L，IgM2.01g/L,补体C₃ 1.28g/L。ANA（-）、抗dsDNA（-）、抗ENA（-）、抗Sm抗体（-）、抗RNP抗体（-），抗GBM抗体（-），P-ANCA（-）、C-ANCA（-）。HBsAg(-),Auti-HBs(-),HBeAg(-),Auti-Hbe(-),Auti- HBc(-),HBV-DNA<10³，Auti-HAV（-）、Auti-HCV（-）、Auti-HDV（-）、Auti-HDV（-）。双肾B超：右肾10.6×5.2×2.0cm，左肾10.7×5.0×1.9cm。

入院诊断：慢性肾小球肾炎，肾病综合症

诊疗经过：2002年9月9日在B超引导下行肾活检术。光镜：肾穿刺组织可见20个肾小球，肾小球基底膜弥漫增厚，系膜细胞和基质轻度弥漫增生。系膜区、上皮下嗜复红蛋白沉积，节段性钉突形成。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状萎缩。肾间质灶状淋巴和单核细胞浸润。小动脉无明显病变。免疫荧光：可见10个肾小球，IgG+++、IgA-、IgM+、C₃+、C1q+、FRA-、,Alb-、HBsAg++、HBcAg+。电镜：肾小球毛细血管基底膜弥漫不规则增厚，系膜细胞和基质轻度增生，上皮下、基底膜内及系膜区均可见大量电子致密物沉积，伴病毒样颗粒，上皮细胞足突广泛融合。符合膜性乙肝病毒相关性肾小球肾炎。结合患者的临床表现与病理诊断结果，为决定下一步治疗于2002年9月20日进行病例讨论。

2 病历讨论

进修医师江鹏：根据患者的临床表现及尿常规检查，临床诊断为慢性肾小球肾炎，肾病综合征。据肾活检结果，病理诊为膜性乙肝病毒相关性肾小球肾炎。患者以双下肢水肿为主诉，故中医诊断为“水肿”。与鼓胀之先腹部胀大，继则下肢或全身浮肿，腹皮青筋暴露等不难鉴别。外感内伤均可形成水肿。《素问.水热穴论》指出“其本在肾，其在肺。”《素问.至真要大论》也指出：“诸湿肿满，皆属于脾。”故其病理变化主要在肺脾肾三脏，其中以肾为本。临床辨证以阴阳为纲，但应注意阴阳、寒热、虚实之间的错杂与转化。治疗水肿，有发汗、利尿、攻逐、健脾、温肾、降浊、化瘀等方法。该病人起病已半年余，水肿反复发作，正虚邪恋，容易形成本虚标实之证。“腰为肾之府”，腰酸、乏力，脉细，是为肾气不足；口干欲饮，舌质暗红，是为肾阴亏损；肾气亏虚，膀胱气化无权，水湿内停，故而水肿。其本虚主要为肾气阴两虚。口苦，小便黄，舌苔黄腻，此乃湿热内蕴于下焦之表现；气虚血液运行无力，形成瘀血，故舌质暗。其标实主要为湿热及瘀血。综观其症状与舌脉，中医辨证为肾气阴两虚，挟湿热及瘀血。根据辨证结果，确立中医治则为益气养阴，活血清热利湿。处方：生黄芪15克、女贞子12克、旱莲草12克、当归12克、赤、白芍各12克、桃仁12克、红花12克、茯苓15克、泽泻15克、公英15克、黄芩12克、白花蛇草15克。分析正确与否，请各位老师指正。

主治医师李军：基本同意江鹏医师的分析。补充二点意见：一是通过本病例，应从整体上认识肝病与肾病的关系。肝病与肾病的关系，大体上可分为3种：⑴病毒性肝炎（主要是乙型肝炎和丙型肝炎）导致的肾损害，其中乙肝病毒相关性肾炎，其病理类型多为膜性肾病，该患者就是此种情况；⑵各种原因导致的肝硬化继发的肾损害，病理类型主要是IgA肾病；⑶肝肾综合征，即在肝硬化的基础上合并急性肾功能不全。二是中医辨证与治疗方面补充一些看法。中医辨证的要点包括辨病性、病位。从病性分析，属本虚标实证，其本虚以气阴两虚为主，标实包括湿热与瘀血。从病位分析，气阴两虚的病位主要在肾，属肾气阴两虚；湿热之邪其病位主要在中下焦。根据中医“甚者独行，间者并行”的原则，治疗宜扶正祛邪，即益气养阴，活血清热利湿，江鹏医师的处方基本符合上述治则，但方中黄芩偏重于清上焦热邪，如果改为茵陈、炒枝子、车前草，清利中下、焦湿热可能更符合患者的病情。

主任医师占永立：关于诊断，乙型肝炎病毒（HBV）相关性肾炎国际上无统一的诊断标准，目前主要依据1989年全国乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会拟定的诊断标准，即⑴血清HBV抗原阳性；⑵患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病；⑶肾组织切片中找到HBV抗原。其中，第3条最为基本，缺此不可诊断。HBV相关性肾炎的诊断标准尚存在一些争议。主要是血清HBV标志物（HBVM）阳性是否为必备条件。HBV相关性肾炎病毒血清学检测显示HBsAg和Auti-HBc是最常见的，约60%的患者可检出HBeAg，其余的患者可检出Auti-HBe。资料显示，“健康”人中，HBV-DNA的检出率可达8.8%，而1.6%HBVM全阴性，从而提示，即使HBVM全阴性亦不能除外HBV感染，究其原因可能与HBV水平低、HBV变异、HBV的一些亚型被漏检、乙肝免疫逃逸株、血清病毒学标志物水平的波动，与肾组织中的抗原不同步及检测方法的敏感性等有关。因此，多数学者认为，血清HBVM不是必备条件，只要肾组织中找到HBV标志物，仍可诊断为HBV相关性肾炎。从乙型肝炎的诊断标准，即有以下任何一项阳性即可确诊：血清HBsAg阳性；血清HBV-DNA阳性；血清Auti-HBcIgM阳性；肝内HBcAg和（或）HBsAg阳性，或HBV-DNA阳性。我们可以看出，其血清血清HBsAg和HBV-DNA阴性，不能完全除外乙型肝炎。该患者其血清HBVM阴性，但其肾组织中发现了HBV标志物，故可诊断为HBV相关性肾炎。治疗方面，乙肝病毒相关性肾炎治疗方法的确立，需要考虑二方面，一是乙型肝炎的治疗。患者血清HBeAg(-)、HBV-DNA<10³，说明肝炎病情稳定无活动，无需特殊治疗；二是肾病的治疗。其临床表现为肾病综征，病理诊断为膜性肾病，半年前开始正规大剂量糖皮质激素（强的松）与免疫抑制剂（环磷酰胺）治疗，肾病综合征得到一定的缓解，因而目前肾病的治疗应主要以中药治疗为主，以进一步巩固和提高疗效。同时辅以血管紧张素转换酶抑制剂如福幸普利钠（蒙诺），此类药物既可部分降低尿蛋白，又可保护肾功能，因而常配合使用。在中药辨证方面补充一些看法：慢性肾病其血瘀的形成，包括“气虚血瘀”、“久病入络”、“水病及血“等，而单纯血瘀证极少。因而在活血化瘀时常重用黄芪，并与当归、川芎等配伍，补气养血活血，同时合用益母草、穿山龙活血利水，但很少使用桃仁、红花等单纯活血化瘀之品，以免燥热伤阴，犯“虚虚”之忌。而且现代药理学的相关研究也证实：黄芪、当归对肝脏核酸代谢有作用，可保护核甘酸合成代谢的场所—细胞核；保护细胞内的粗面内质网，并使肝细胞内的粗面内质网增加，即增加细胞内rRNA和mRNA的含量；抑制核糖核酸酶的活性，并增加核糖核酸酶抑制因子的活性，而肝脏是合成蛋白的重要器官，因而，黄芪、当归合用能促进蛋白质的合成。此外，当归、黄芪合用还有调节脂质代谢紊乱，减少系膜区免疫复合物的沉积，改善机体代谢营养状况。

主任医师李秀英：诊断方面同意以上各位医师的分析。该患者病理表现为非典膜性肾病，非典型膜性肾病最常于Ⅴ型狼疮性肾炎及乙肝病毒相关性肾炎，从临床表现及血清免疫学检查可除外系统性红斑狼疮，其肾活检免疫荧光检查HBsAg++、HBcAg+，可诊断为膜性乙肝病素养相关性肾炎。诊断方面的特殊性表现为HVB阴性乙肝病毒相关性肾炎，通过该病例的讨论能进一步加强大家对本病的认识。疾病的治疗，包括治疗原则的确立与具体治疗措施的实施。膜性乙肝病毒相关性肾炎的治疗原则，大体上可分为以下几种情况：⑴乙型肝炎的治疗。如HBV复制明显（HBeAg阳性及HBV-DNA>10³，血清ALT异常），应联合抗乙肝病毒（如a干扰素）及抑制HBV复制（如拉米夫丁）治疗。如HBV复制明显不明显，无需特殊治疗。⑵乙肝继发膜性肾病的治疗。主要根据24小时尿蛋白定量及临床表现确立，24小时尿蛋白定量小于3.5g，治疗主要以中药及血管紧张素转换酶抑制剂为主；24小时尿蛋白定量在3.6～6g，且肾病综合征症状明显（如高度浮肿、大量胸水、腹水等），以中药及糖质激素、免疫抑制剂治疗，如肾病综合征症状不明显，则以中药及血管紧张素转换酶抑制剂为主；24小时尿蛋白定量大于6g，以中药及糖质质激素、免疫抑制剂治疗为主。综合分析该患者的情况，从肝炎考虑，其血清HBeAg(-)、HBV-DNA<10³，故乙型肝炎主要以中药护肝治疗为主，无需其他特殊治疗；从膜性肾病考虑，起病时24小时尿蛋白定量10.91g，适合中药及糖质质激素、免疫抑制剂治疗为主治疗，在经过足量的糖质激素、免疫抑制剂和中药治疗后，病情也得到了明显的缓解（24小时尿蛋白定量从10.91g降至6.06g），目前膜性肾病的治疗应主要以中药及血管紧张素转换酶抑制剂为主。在具体治疗措施的落实中,要注意两个问题,一是血管紧张素转换酶抑制剂降蛋白及保护肾功能的效果，与其剂量及疗程成正相关,故建议将蒙诺用至每日20mg。二是中医辨证分析。综合其症状与舌脉结果，辨证为本虚标实证。本虚为肾气阴两虚，但应当区分其气虚与阴虚的轻重，从而明确是以益气为主佐以养阴，或养阴为主佐以益气，或益气与养阴并重。患者口渴欲饮，舌质红，有阴虚火旺的表现，故治疗应养阴为主佐以益气，方中可将女贞子、旱莲草改为生地、丹皮，并加用知母、黄柏；“气有余便是火”，方中黄芪的用量不宜太大，以15～30克为宜，以免生火伤阴。标实诸邪中，除湿热及瘀血外，患者口苦，腹胀，纳差，脉弦，是为肝郁犯脾，故方中可适当佐以疏肝理脾之品，如柴胡、枳实等。总之，该病的治疗困难，希望大家在今后的临床实践中探索出更加有效的方法。

3 后记

经讨论后，确立主要治疗方案如下：主要治疗：①强的松逐渐减量；②福辛普利钠（蒙诺）20mg,每日1次；③益气养阴、活血清热中药日1剂，主方：生黄芪30克、生地12克、丹皮12克、当归15克、赤、白芍各12克、川芎12克、穿山龙30克、茵陈30克、柴胡12克、枳实12克、炒枝子12克、车前草30克、知母12克、黄柏9克、焦大黄12克。2周后查24小时尿蛋白定量4.56g，2002年9月30日出院门诊继续治疗。观察至今近1年，病情稳定无加重。