摘要：本文对吸烟与先天性唇腭裂的关系问题从流行病学及动物实验方面作了简略综述。一些学者认为吸烟与先天性唇腭裂相关，或是与某一亚类相关，并且有剂量相关性；而一些学者则认为无关，或者吸烟可能是一种诱因，是吸烟-基因相互作用导致唇腭裂的发生。
关键词：吸烟先天性唇腭裂 流行病学 动物实验
口腔颌面部先天性畸形，尤其是先天性唇腭裂，是一种常见先天性畸形，其发病率较高，约1.28‰，在所有先天性畸形中所占比例较高[1]。几种潜在的危险因素已经被研究过，包括父母亲年龄、母亲孕期滥用药、维生素缺乏等，但所研究结果是不一致的。香烟中含有多种致畸物质，因而近年来孕妇吸烟与唇腭裂之间的关系已经被广泛研究，但这些研究结果同样是不一致的。这些结果的不一致可能是由于受方法限定之故，诸如样本量小、唇腭裂分类不一致、对照组设计不合理、吸烟情况不详细等。到目前为止，这仍是一个争论性课题。无论是从流行病学还是动物实验方面仍将是一亟待解决的问题，而基因技术的发展将有助于这方面的研究。现将这方面的文献综述如下。
一、流行病学研究
一些学者研究发现，吸烟与先天性唇腭裂发生有关。早期，Himmelberger 等[3]从各医院获取婴儿及其母亲资料进行流行病学研究发现吸烟妇女比不吸烟者所生婴儿的先天性畸形发生率相对高(1.6~2.3倍)，其中包括有唇腭裂。Ericson等[4]对66例唇腭裂(CLP)调查研究发现CLP患儿母亲比正常儿母亲吸更多的烟，说明吸烟可能为唇腭裂病因之一。Khoury等[5,6]通过把对照组设计为有其它先天性畸形患儿进行研究发现，CL/P(cleft lip with or without palate)、CP(cleft palat only)患儿母亲比有其它畸形婴儿的母亲吸烟量更多，且有统计学意义，进一步研究表明吸烟者(smoker)所产婴儿比不吸烟者(nonsmoker)的CL/P及CP发生率高，有统计学意义，从而认为CL/P及CP与吸烟有关，而CL/P+(CL/P plus other defects)、CP+(CP plus other defects)与吸烟无关。随后Kallen K[7]等的研究得同样结论。
但是，这些学者考虑到唇腭裂病因的复杂性，许多混淆因素不能完全排除，且样本量相对小，还需进一步研究。近年，Chung等[8]充分利用先前研究资料及大量出生记录资料，对同一时期出生的婴儿进行筛选，把有唇腭裂但没有其它先天性畸形的新生儿作为实验组，没有任何先天性畸形的新生儿作为对照组。对照组及实验组的母亲均有吸烟史。为防止或减少选择性误差，大都进行个人访谈以获取吸烟及其它相关信息的详细资料。在分析中采用逻辑回归方式确定95%可信区间，通过多变量分析调整各种潜在混淆因素，如母亲文化程度、种族、地区、年龄、社会经济状况、医药情况、饮酒等，以排除干扰。统计学分析表明 OR=1.34(1.16, 1.54)，P<0.001，有显著统计学意义，即吸烟与唇腭裂的发生有关。同时进行剂量相关性分析，结果显著，CLP的发生率与吸烟量成正比，进一步说明吸烟与唇腭裂有关。为了最大限度减少母亲回忆性偏差[9]，Chung等在研究中还选取了一组有与吸烟无关的先天性畸形的新生儿作为对照组进行分析，其结果是一样的。这是至目前为止最大的一项关于吸烟与唇腭裂关系的流行病学调查研究。它的结果与早些时候的一些研究结果是一致的。
Lorents等[10]也通过类似的方法进行了研究。他们把吸烟更具体地分为：不吸烟(nonsmokers)、怀孕前吸烟而孕期停吸或减少(ex-smokers)、孕前三个月吸烟，同时考虑了吸烟与饮酒不可分割的社会关系，把饮酒作为一种主要因素考虑在内进行多变量分析。其结果表明，CL/P与吸烟有关且与吸烟量成正比，而其它单独性面裂(OC)与吸烟无关。这与先前的几项研究结果是一致的[5,6]。从而进一步证明吸烟与唇腭裂有关。
Christensen等[11]应用多变量逻辑回归方法对302例唇腭裂患儿及其母亲与567例正常婴儿及其母亲进行对比分析并同时进行基因分析发现吸烟与CL/P有关，而与CP无关，TGFα(transforming growth factor alpha )突变在婴儿中与CL/P与CP无关，但可能存在种族差异。而Romitti等[12]利用先前的流行病学资料再次统计并进行基因分析发现吸烟与CP有关，婴儿基因突变发生在TGFβ3(transforming growth factor beta 3)或MSX1(Msh homeobox homolog 1)，认为CP的发生可能是吸烟所致，但更可能是吸烟与基因协同作用的结果。Shaw等[13]对731例患儿及其母亲进行调查分析发现CL/P及CP均与吸烟有关，抽取血液进行基因分析发现发病婴儿的TGβ2点突变，进一步说明了吸烟与基因可能有协同作用。
而一些学者提出了相反的观点，认为吸烟与唇腭裂无关。在早期，Evans 等[14]通过对67，609例在孕期吸烟妇女进行统计学分析发现孕期吸烟除与先天性神经管畸形有微弱关系外，与其它先天性畸形均无显著性意义。而Shinono等[15]等学者的研究发现吸烟与任何先天性畸形均无关(包括唇腭裂)。Malloy等[16]对各类畸形包括唇腭裂，进行分类研究，均没有发现吸烟与唇腭裂的相关危险性。
Werler等[17]在尽可能的条件下选取大量样本，进行深入家访，运用统计方法尽可能排除各种潜在混淆因素，精确控制实验组与对照组，划定吸烟情况，唇腭裂亚分类，进行多变量综合分析，同样认为孕期吸烟与唇腭裂的发生无关。
最近，Lieffs等[9]在Werler等研究基础上再次广泛收集资料进行专项调查研究。为防止选择性误差发生，所有婴儿及其父母亲资料均通过与助产士、医院联系再次证实，并进行家访以获取准确、详细资料。他们根据胚胎发育发生情况及流行病学意义将实验组分为8组，即CL(cleft lip only)、CP(cleft palate only)、CLP(cleft lip and palate)、CL/P、CL+(CL plus other defects)、CLP+(CLP plus other defects)、CL/P+(CL/P plus other decects)。对照组选择有其它先天性畸形婴儿(与吸烟无关)，与唇腭裂有关的综合征也不包含在内。同时按照ICD-9分组。对吸烟史也根据不同时期进行不同划定，对吸烟史明确者还将吸烟者定义在末次月经后12周(84天)以内。根据不同时期及不同的混淆因子成分多少，用两种分析方法(Analasis 1, Analasis 2)进行分析。结果显示，CL/P+仅和吸烟量相关，有统计学意义，而CL/P、CP+、CL、CLP、CL+、CLP+与吸烟均无显著性意义。对于CP，两种分析方法结果正好相反。因而认为吸烟可能与其它畸形相关，而不是唇腭裂的危险因素。
由于各阶段的研究方法不同，条件限定以及诸多潜在混淆因素考虑多少，从而导致了结果的不一致[9]，甚至出现了从无相关性到6倍差率的进展危险性[17]。
在早期，所研究主体的资料是从各个医院的出生记录或一些研究中心获得[5,6,18]。这种收集方法可导致选择性误差，因为这些资料对母亲的记录可能不准确、不详细，诸如父母亲年龄、家庭史、抽烟具体时间及量、医药情况、饮食、饮酒、社会经济状况等。这些都可能成为潜在的混淆因素[9]。事实上，大多数研究没有充分考虑潜在的混淆因素[2,14-16,18-20]，而且一些不可测量的，潜在的混淆因素的存在是不可避免的。
在对母亲吸烟情况进行分析时，对吸烟者及吸烟量的定义各不相同，而且没有充分考虑胚胎发育情况[9]。Lieff在分析时用两种分析方法所得结果正好相反就说明了这一问题的存在。
对于唇腭裂的分类问题，由于多种畸形或综合征在胚胎发育发生中不同[5,6,15,17]，更具体地划分亚群是具有统计学意义的。在许多研究中，CL和CLP组与CL+和CLP+组间相关性的不同表明这种区分可能是有价值的。先前一些研究没有这样区分，因而不能充分说明问题[9]。另外，在一些研究中发现CLP[9]，CP[6]，CL/P及CP+[17]的发生率与吸烟量成反比，这很难解释，但却进一步说明这种区分的意义所在。
在研究中是否用其它畸形作为对照组尚有许多争议[21-25]，Lieff [9]、Werler [17]等认为把所有与吸烟有关的先天性畸形及与唇腭裂有关的综合征排除减少了繁杂性，可以减少选择性误差。最近一项研究表明，对照组用其它畸形确可减少误差[26]，有统计学意义。
二、动物实验的研究
由于流行病学研究对吸烟和唇腭裂的关系一直存在争论，且都没有明确的解释，国内外一些学者也进行了一些动物实验研究。
Seller等[27]用两种不同种小鼠分别在怀孕0-2天、3-5天、0-17天在一密闭箱中熏烟，前二组在孕9天，后一组在孕18天脱脊处死孕鼠检查胎鼠。结果显示前两组胎鼠生长延迟，后一组有低体重、骨化中心减少、发育延迟、骨骼及神经管畸形，仅有一例CLP发生，无统计学意义。认为烟雾吸入还不能确认与唇腭裂有关，但对一些有基因倾向的个体可能是一种诱因。
由于烟草中主要有害成分是尼古丁，Gilani等[28]用香烟中提取的尼古丁在鸡身上做实验，对其胎胚在48h和72h进行检查，结查发现有腭裂形成，但无统计学意义，认为尼古丁可能是唇腭裂的可疑病因之一。
一些学者认为吸烟致畸机理之一可能是由于CO过高及O2缺乏。为此，Bailey等[29]在A/J鼠身上设计高CO和O2缺乏模型进行对比性研究，发现高CO组与对照组CL/P发生无差异，无统计学意义，而缺氧组主要是胚胎吸收。认为高CO和O2缺乏与唇腭裂不相关。
在国内，以赵景春[30-32]等在小鼠身上进行了烟雾胚胎毒性研究，但在胎鼠中均没有发现有唇腭裂的形成。杨如镜等[32]认为可能是通过胎盘的有害成分致畸作用较弱或剂量较低之故。而林邦和等[33]选用健康Wister大鼠，分组后分别在孕1、孕8、孕15天开始熏烟(4次/日，4支/次)，对照组除熏烟外，其余条件相同。在孕20天脱脊处死孕鼠，检查胎鼠发现体表畸形主要为唇裂、露脑和短尾，且孕8天开始熏烟畸胎率最高(P<0.01)，认为孕早期被动吸烟可致畸。
在所有动物实验中还很少有专门对吸烟与唇腭裂的发生关系进行研究，而各种畸形的胚胎发育发生是不同的，故而这些结果尚不能说明问题，有待进一步研究。
三、结语与展望
由于吸烟与唇腭裂发生的关系复杂，且受诸多潜在因素的干扰，在流行病学研究中可能由于设计的不完善或条件所限而出现不一致的结果。因此，到目前为止仍是一个争论性课题。这一研究课题不仅是一个基础研究，而且关系到公共健康问题。我国人口众多，公共健康问题一直倍受关注，也亟待完善，因此，继续进行研究探讨是有必要的。在研究中要充分考虑到胚胎发育问题及唇腭裂每一亚类的特征、吸烟阶段的划分及吸烟量等，并且要充分排除其它潜在的混淆因素。但一些不可测量的未知的混淆因素存在不可避免。随着生物技术的发展。一些学者[12,13,34]相继在流行病学基础上进行了基因分析，迈出了利用基因研究本课题的第一步。而动物实验由于严格控制实验条件，混淆因素相对而言大大减少。而有关本课题的动物实验尚少，不能充分说明问题，因此进行这方面的研究是有必要而且也是有价值的。
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