IgA肾病的病因进展及治疗现状

IgA肾病(IgAnephropathy，IgAN)的发病机制取得了一些进展，但仍不十分明确。目前认为，遗传、环境和免疫因素共同决定了IgAN的发病。遗传因素，尤其是半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficientIgA1，Gd-IgA1)生成过多是IgAN发病机制的始动因素，而IgA免疫复合物形成是IgAN发生的中心环节。

Gd-IgA1与肾小球系膜上的受体结合，引起肾小球局部细胞因子及生长因子的活化，激活系膜细胞(MC)和补体系统，通过系膜、足细胞和小管间质相互作用，引起足细胞和小管间质损伤。其中，在原发性IgAN，遗传或环境因素引起下列六步在IgAN发病机制中可能起重要作用。

一、循环中Gd-IgA1增加

IgAN是常见的肾小球疾病，具有一定的家族聚集性，其在不同人种中发病率的不同以及家族性分布均提示遗传机制参与IgAN致病。许多研究证实IgAN与遗传易感性有关，属于多基因病。

Schena等研究发现IgAN患者一级亲属IgAN的发病率为普通人群的16．4倍，二级亲属的发病率为普通人群的2．4倍。IgAN遗传性与HLA相关联，HLA-DQ位点与英国IgAN患者易感性有关；另一项大样本研究显示，IgAN与HLA-DQ位点，尤其是补体H区密切相关。通过连锁分析，迄今定位4个以上IgAN的易感区段，但均没有成功定位明确的致病基因。

循环Gd-IgA1升高呈家族聚集性亦提示IgAN具有遗传性。IgAN患者和他们的一级亲属血清Gd-IgA1水平较健康对照组显著升高，而患者的配偶血清Gd-IgA1水平与对照组相比较无差异。

在IgAN及HSPN患儿中，血清Gd-IgA1均具有高度的遗传性，提示Gd-IgA1均参与两种疾病的发病。Gharavi等观察5个家族性IgAN患者血清Gd-IgA1均升高，在散发的IgAN患者中约78%升高，20%直系家属虽然没有症状但亦存在Gd-IgA1异常，而通过婚姻进入家庭的家系成员尽管有类似的生活环境，却没有Gd-IgA1异常，提示Gd-IgA1异常具有遗传性，并推算其遗传度为0．54。

然而，并非所有IgAN患者均存在Gd-IgA1升高，提示IgAN具有不同亚型，检测Gd-IgA1有助于区分这些亚型，如家族性IgAN是IgAN的特殊类型，呈常染色体显性或X连锁隐性遗传，临床表现与散发性IgAN相似，但症状出现早，终末性肾病发生率高，预后差，其血清Gd-IgA1升高较散发型IgAN更常见。

因此，在IgAN患者直系家属中进行Gd-IgA1筛查非常必要。那么Gd-IgA1是如何产生的呢?无临床症状一级亲属住环境因素作用下才发展至明显的IgAN，说明循环中Gd-IgA1升高有遗传和环境因素共同参与。

一些证据支持黏膜免疫异常产生Gd-lgA：(1)黏膜感染通过T细胞依赖(细胞因子介导)和非依赖(Toll样受体介导)通路使B细胞亚类分化为IgA+抗体分泌细胞(IgA+antibody-secretingcells，ASC)；

(2)一些IgA+ASC在淋巴细胞运输过程中错位迁移至全身循环中；(3)错位迁移的IgA+ASC定植于全身，并分泌Gd-IgA1；(4)源自黏膜的病原体以病原相关的分子模式促进错位迁移的ASC与Toll样受体结合，增加分泌Gd-IgA1；

(5)Gd-IgA1免疫复合物在全身循环中生成；(6)Gd-IgA1免疫复合物在肾小球系膜区沉积，导致肾小球损伤和小管间质纤维化。

由此推测，黏膜免疫可能是B细胞分化产生Gd-IgA1的源头，Gd-IgA1来源于异位的黏膜B细胞，这种B细胞从黏膜诱导部位错位迁移至全身，进而分泌多聚的Gd-IgA1直接进入循环，而不是到黏膜表面。

Smerud等报道，布地奈德肠溶片靶向作用于小肠Peyer小结，显著减少IgAN患者的蛋白尿，伴随血清肌酐轻度降低，表明Peyer是IgAN新的治疗靶点，同时说明黏膜免疫在IgAN发病机制中的作用。

可见上呼吸道感染和/或消化道感染使遗传易感性个体黏膜免疫异常，产生Gd-IgA1增多，是IgAN发病的基本条件。

血清Gd-IgA1水平可能成为IgAN早期无创性诊断的分子标志物，针对Gd-IgA1的治疗有望为IgAN带来新的特异性治疗方法。Zhao等最近研究显示，血清Gd-IgA1升高与IgAN肾功能恶化、肾功能衰竭及预后密切相关；家族性IgAN患者血清Gd-IgA1水平普遍升高，其预后差，血清Gd-IgA1水平亦可能是评价预后的指标之一。

但亦有相反的研究结论，Moldoveanu等发现尽管Gd-IgA1水平可以作为诊断IgAN的标准之一，但血清Gd-IgA1水平与肾小球滤过率、肾组织病理严重程度、尿蛋白水平无明显关联。

二、G小IgA1抗体生成

Gd-IgA1具有抗原性，Gd-lgAl绞链区异常暴露可能刺激机体产生体液免疫反应，IgAN患者淋巴细胞产生多聚糖特异性IgG和IgA自身抗体，其具有高度的特异性和敏感性，能将IgAN患者与健康人区分开来，IgG与Gd—IgA1以多聚糖依赖方式形成复合物，导致循环Gd-IgA1-IgG免疫复合物的形成，提示Gd-IgA1免疫复合物形成是IgAN发生的中心环节，这种自身免疫反应有助于IgAN的发生。

Gd-IgA1亦具有致病性，其最易在肾小球沉积，可能机制为：(1)自我聚集：Gd-IgA1构像不稳定，通过非特异的氢键或(和)疏水键与不同分子相互作用，引起非共价自我聚集；(2)与细胞外基质蛋白黏附能力增强：Gd-IgA1与细胞外基质成分Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白和层粘连蛋白的结合能力明显增加；

(3)自身抗原暴露：正常情况下，唾液酸和半乳糖可以封闭IgA1分子中的抗原位点，低糖基化致GalNAc暴露，促进IgAN的发生发展。

IgG抗多聚糖自身抗体可能与既往的病毒感染如EB病毒或革兰氏阴性细菌感染有关，这些病毒基因的表达产物中含有类似N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)的结构，能诱导机体产生IgG抗体对抗多聚糖。这些IgG抗体随后可能与Gd-IgA1发生交叉反应。

这种分子模仿也解释了上呼吸道感染不久即出现肉眼血尿发作：感染后血清微生物特异性IgG升高，错误地与Gd-IgA1结合，导致IgA1-IgG复合物的形成，进而激活MC，出现血尿。

自身免疫机制参与IgAN发生为免疫抑制剂治疗提供了理论依据。有证据表明，糖皮质激素可减轻IgAN患者的蛋白尿，霉酚酸酯对亚洲人IgAN有效；环孢素可减少肾移植后IgAN的复发率。

三、Gd-IgA1和(或)免疫复合物在肾小球系膜区沉积

IgA1分子的大小、结构及阴离子电荷改变有助于肾小球IgA1沉积：单体IgA1不易在肾脏系膜区沉积，而双聚或多聚体IgA1易于在系膜区沉积；Gd-IgA1抗原分子和抗体IgG或IgA1决定了形成免疫复合物的大小、循环清除率及生物活性。

在IgAN中系膜区可检测到Gd-IgA1-IgG免疫复合物沉积，这种免疫复合物可能来源于外周血循环。Gd-IgA1和(或)免疫复合物通过多种机制促进IgAN的发生与发展：一方面，巨噬细胞上存在GalNAc特异性结合位点，巨噬细胞与Gd-IgA1上GalNAc结合，将Gd-IgA1携带至肾小球，继而在肾小球系膜区沉积，促使系膜区单核细胞和巨噬细胞浸润。

另一方面，免疫复合物IgA1-IgG一旦形成，通过Gd-IgA1胶链区分子构象改变与系膜基质蛋白高亲和力结合，阱IgA1自身聚合在系膜区滞留，触发IgAN的病理过程。

Lai等研究表明，异常糖基化IgA1的沉积会导致MC释放肿瘤坏死因子-a(TNF-a)和转化生长因子-β(TGF-β)进而使足细胞的标记分子nephrin表达下降，并激活局部肾素一血管紧张素系统，最终导致肾小球纤维化、滤过率下降。

IgA1-IgG免疫复合物分子量较大(>800kD)，不能通过肝内皮细胞窗进入狄氏间隙，无法与唾液酸糖蛋白受体结合，从而不能有效地被肝脏清除和分解，致血清Gd_IgA1水平升高。

然而亦有研究对Gd-IgA1和(或)免疫复合物在IgAN中的作用提出了质疑：肾小球沉积的多聚IgA数量与疾病的严重性无关，IgAN患者肾小球洗脱液与疾病对照组无差异。

因此，对Gd-IgA1和(或)免疫复合物在系膜区沉积的确切机制尚需进一步明确。IgA1易于被细菌蛋白酶降解，理论上清除系膜IgA沉积是一种可行的治疗方法。

在IgAN被动鼠模型中，用流感嗜血杆菌源性蛋白酶可清除肾小球免疫复合物中的抗原和抗体成分。这个方法不仅对IgAN被动鼠模型有效，而且对人类慢性IgAN同样有效。细菌IgA1蛋白酶可清除肾组织IgA1的沉积，但尚未应用于临床，将来要成为一种实用性的方法尚有许多困难。

四、结合系膜IgA受体或激活补体

IgA受体有FcαR1(CD89)、Fcα/μR、多聚免疫球蛋白受体、唾液酸糖蛋白受体及转铁蛋白受体(TfR/CD71)五种。IgAN患者系膜过度表达CD71，其与IgA1共沉积，多聚和异常糖基化的IgA1是系膜细胞CD71的主要诱导者。

多聚IgA和/或复合物激活系膜细胞FeaR或唾液酸糖蛋白受体；但亦有研究显示在人类MC未检测到FcαR1、多聚免疫球蛋白受体或唾液酸糖蛋白受体。在IgAN患者单核细胞中，多聚IgA1下调CD89的表达，单聚体IgA的聚合减少，多聚IgA1和IgA1免疫复合物的降解受阻。

转基因鼠单核巨噬细胞表达可溶性CD89(sCI)89)进入循环可出现IgAN类似的肾脏病变，IgAN患者血清sCD89-IgA水平与疾病严重程度相关。

多聚IgA和含IgA的免疫复合物通过凝集素途径激活补体，系膜IgA沉积常与补体C3、C5、C4d、备解素、甘露糖结合凝集素(MBL)相关：系膜C4和C4d沉积提示IgAN患者预后差；肾小球MBL通路激活与IgAN严重程度密切相关。表明抑制补体激活对IgAN或许有治疗作用。

到目前为此，这些观察尚未应用于I临床。有学者动物实验尝试通过抗FcαRIFab针对CD89从而抑制FcαRγ),链和减少肾脏炎症，CD89是IgA受体，sCD89复合物、系膜IgA1和转铁蛋白受体1(TfRl)过度表达有助于IgA1在。

肾小球沉积。鼠表达IgA1和C1389显示出循环和系膜有IgA1-sCD89复合物沉积，引起肾脏炎症、血尿和蛋白尿。sCD89-TfR1相互作用诱导系膜表达谷氨酰胺转移酶2(TGase2)，缺乏TGase2，IgA1-sCD89沉积明显减少，提示IgAN与系膜细胞IgA1-sCD89-TfRl和TGase2协同作用有关，TGase2加重IgA1-sCD89沉积和MC的活化，阻断TGase2可能是治疗IgAN的新靶点。

五、系膜细胞损伤和继发通路的激活

多聚IgA1或含IgA1的免疫复合物与MC结合可产生一系列生物学效应，例如激活细胞因子、生长因子、巨噬细胞移动抑制因子、诱生型NO合成酶和肾素血管紧张素系统等，导致MC增生和凋亡。

在肾活检样本中，肾小球IgA沉积与嗜中性粒细胞浸润和MC过多相关，向鼠注射Gd-IgA1导致肾小球IgA1沉积和嗜中性粒细胞浸润。肾小球IgA可激活MC释放TNF-α、TGF-β1和血小板活化因子，通过旁分泌效应机制诱导肾小球损伤。

脂联素有抗炎包括抑制黏附分子和细胞因子的活化作用，在培养的人类MC，糖基化缺陷的IgA1抑制MC脂联素的分泌，IgAN患者肾组织脂联素较狼疮肾炎者表达下降，提示肾组织Gd-IgA1抑制脂联素的分泌可能参与调节肾小球炎症和硬化。

理论上，上述肾损害因素均可能成为治疗的靶点。实际上，很少的上述干预治疗对IgAN有效。血小板源性生长因子(PDGF)是刺激MC增生的最强刺激因子。缺乏PEIGF-B或D鼠系膜不能发育，拮抗PDGF-B或D抑制活体内病理性MC增生、基质聚积和继发性FSGS和小管问质损伤。

血清PDGF-DD水平升高可作为IgAN的生物学标记。在IgAN中抗PDGF治疗基本原理被广泛接受，其治疗效果尚需进一步明确。

六、激活非特异性纤维化病理机制

多种细胞参与肾组织纤维化如小管上皮细胞、纤维母细胞、纤维细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞等。TGF-β、PDGF、炎症介质及多种信号通路参与肾小球及小管间质的纤维化，而抗纤维化的肝细胞生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)等细胞因子减少、最终导致肾功能衰竭。

结束语

循环Gd-IgA1生成过多与IgAN发病机制密切相关，形成Gd-IgA1特异性抗体IgG和IgA1结合Gd-IgA1是肾损伤的关键，这些抗体可能来源于反复的黏膜感染，系膜源性介质导致了系膜一小管相互作用导致足细胞和小管问质损伤。对IgAN的发病机制的研究有望为l临床提供新的诊断与治疗方法。

转自医脉通肾内科