先心病相关肺动脉高压的诊疗进展

先天性心脏病（CHD）的患病率约8‰，是导致肺动脉高压（PAH）的原因之一，某多中心注册研究示CHD-PAH（先心病肺高压）占PAH人群的11.3%。2008年在美国加州戴纳波恩特（Danapoint）举办的第四次WHO（世界卫生组织）肺高压会议上，CHD-PAH被归为第一大类第四亚类相关因素所致的PAH中。CHD-PAH生存率高于特发性肺动脉高压（IPAH），Hopkins等给出的一项调查显示，CHD-PAH的1年，2年，3年生存率分布为97%，89%和77%，而IPAH分别为77%，69%和35%。随着现代诊疗意识的提高，越来越多的患者获得较好预后。

2010新修订的《中国肺高血压诊治指南》对PAH提出新的诊断标准：在海平面状态下，静息时，右心导管检查测定，肺动脉平均压（mPAP）≥25mmHg，肺毛细血管楔压（PCWP）≤15mmHg，肺循环阻力（PVR）＞3Wood。停止使用“运动时右心导管测量的mPAP＞30mmHg，”作为诊断标准。

PAH-CHD的分类

2008年NADA肺高压会议对PAH-CHD做了临床和解剖-病理生理分类，共分为四大类：

第一类：艾森曼格综合征，指包括所有由于先天性大缺损导致的肺血管阻力明显增加，体-肺分流方向发生逆转或双向分流，临床表现为发绀、红细胞增多症及多器官受累等；

第二类：体-肺分流相关性PAH，由中-大缺损导致肺血管阻力轻中度增加，以左向右分流为主，静息时不表现紫绀；

第三类：PAH合并小缺损，WHO以及欧洲心脏病学会指南（ESC）等国外文件建议超声心动图评价室缺＜1cm，房缺＜2cm为小缺损，我国部分专家建议室缺＜5mm，房缺＜10mm为小缺损，临床特点与特发性肺动脉高压相似；

第四类：心脏修补术后PAH，该类先心病患者已经通过手术矫正了先天畸形，没有明显的手术后残留的缺损或者手术损害，但是手术之后或者很快又出现了肺动脉高压，或者经过数月或数年之后又出现了肺动脉高压。

2008年ACC/AHA（美国心脏病学会/美国心脏病协会）的《成年先天性心脏病治疗指南》也对PAH-CHD做了分类，主要为：⑴与高分流量相关的PAH，对缺损减少有反应；⑵术后即刻出现的或者反应性的PAH；⑶迟发性的PAH；⑷继发性的肺静脉压力增高；⑸分流出现逆转（艾森曼格综合征）。

PAH-CHD的治疗

目前仍多认为先天性心脏病因血流向肺循环冲击，使得血管壁内皮细胞受到强烈的牵拉刺激和高剪切力的损伤。肺血管内皮细胞损伤和功能失调，使得舒张血管的细胞因子一氧化氮（NO）和前列环素合成减少，而缩血管细胞因子内皮素-1（ET-1）、血栓素2（TXA2）、血管内皮生长因子（VEGF）等分泌增加，导致血管平滑肌增生、肥厚，血管收缩。一般来说，缺损的形态，大小和分流量的多少是影响PAH的因素。

总体治疗：治疗方法上选择进行氧疗、抗凝、抗心律失常以及纠正心衰，进行靶向药物治疗。在药物治疗上，临床上有前列环素类药物（静脉注射用依前列醇、吸入性伊洛前列素），5型磷酸二酯酶峰抑制剂（包括西地那非、他达那非和伐地那非），内皮素受体拮抗剂（非选择性的双重ETA/B受体拮抗剂波生坦；口服的选择性ETA受体拮抗剂西他生坦；非磺胺类、丙酸选择性ETA受体拮抗剂安贝生坦）。如靶向药物单用效果欠佳则给予序贯联合治疗，对于药物治疗无效的CHD-PAH患者，肺或者心肺联合移植仍是目前主要的治疗措施。但是肺或心肺联合移植风险大，费用高，供体来源以及移植排斥反应等问题，制约其在临床上的推广使用。

具体治疗：⑴艾森曼格综合征：对于这类患者，尚缺乏确切的治疗方法，主要策略是预防并发症，改善血流动力学。在靶向药物的选择上，进行多中心、随机、双盲及安慰剂对照研究-—BREATHE-5表明波生坦对CHD-PAH患者有明确疗效，可降低患者肺循环阻力和肺动脉压力，通过六分钟步行距离判定心排量亦增加，其中对艾森曼格综合征患者观察16周，不会打破体肺循环之间的平衡，连续观察24周仍显示出良好效果。但持续的效果缺乏询证医学证据。2009年ESC肺高压诊治指南提出：内皮素受体拮抗剂波生坦用于治疗心功能Ⅲ级的艾森曼格综合征，推荐级别Ⅰ级，证据级别B。有研究表明波生坦与前列环素联用可获得益处。后期则需心肺联合移植。⑵分流相关PAH，早期纠正病因，术前评定肺血管的反应性（压力，血流，阻力），并根据特定的解剖病变决定干预方式。肺活检在临床有一定局限性，一方面临床上很多患者不愿接受肺活检，另一方面，肺血管病变的分布是不规则的，活检的肺组织不一定是病变的肺组织。大多数中心以术前肺血管阻力小于10～14Wood，肺/体循环阻力之比小于等于2/3为标准，但各医院之间有差异。肺循环/体循环血容量之比如在1.0～1.5之间，肺阻力≥10Wood，能否手术干预尚存在争议，现认为给予靶向药物纠正PAH，如符合封堵标准可给予封堵。我中心及国内其他中心都有过成功治疗的病例及经验。⑶PAH合并小缺损，缺乏常规CHD-PAH具有的显著血流动力学方面的改变，发病机制需要深入探讨。其临床表现和病理特征与IPAH相同，预后也较差，合并中重度PAH的小缺损患者治疗较为统一，可能为特发性肺动脉高压合并小缺损，治疗与IPAH相同。而合并轻度肺动脉压力升高的患者，以往认为纠正缺损可以恢复，但是有一部分患者在矫治后的长期随访中仍发生了恶性的PAH，提示对这类患者仍需再认识。⑷心脏修补术后PAH，荷兰登记研究显示间隔缺损封堵后PAH的发生率约3%，具体机制目前仍不明确，治疗大多与IPAH相同。

CHD-PAH在我国较为常见，严重影响患者生存质量和生命，当务之急是提高对这类患者的诊疗意识，以期给予早期诊治。对于合并重度肺动脉高压的先心病患者，给予综合治疗措施，以期对这类疾病的诊治有进一步的突破。对于已行矫治术的先心病患者要给予长期随访，早期发现肺动脉压力的变化，争取早期干预，改善患者预后。