FLAGS研究：S-1一线治疗晚期胃癌不比5-FU优越

FLAGS（ First-Line Advanced Gastric Cancer Study ）研究：S-1一线治疗晚期胃癌不比5-FU优越

替吉奥（S-1）是一种新型口服氟尿嘧啶复方制剂，是目前日本晚期胃癌的标准治疗药物。FLAGS（晚期胃癌一线治疗研究）是一项全球多中心随机对照的Ⅲ期临床试验，也是第一项在日本以外的西方国家进行的大规模Ⅲ期临床试验。该研究旨在证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂方案（CS）的疗效优于目前的标准治疗方案——5-氟尿嘧啶（5-FU）+顺铂方案（CF），即优效性检验，以期向美国FDA申请将S-1作为晚期胃癌的标准治疗药物。

该研究共入组1053例患者，随机给予CS治疗或CF治疗。CS组用药方案为：第1天顺铂75 mg/m2，第1~21天S-1 25 mg/m2，4周为1个疗程，共6个疗程。CF组用药方案为：第1天顺铂100 mg/m2，5-FU 1000 mg/m2持续静脉滴注5天，4周为1个疗程，共6个疗程。主要研究终点是总生存（OS）的优效性，次要终点是无进展生存（PFS）的优效性和安全性。

FLAGS被认为是2009 ASCO GI最重要的研究，其结果表明，S-1组中位OS与5-FU组无显著差异（8.6个月对7.9个月，HR=0.95，P=0.1983），PFS结果也很相似（4.8个月对5.5个月（HR=0.99，P=0.9158）。因此，FLAGS是一个阴性结果的研究，没有达到主要或次要研究生存终点，即没有达到FDA批准S-1作为晚期胃癌标准治疗药物的要求。

在FLAGS中S-1采用了较低剂量，这是因为西方人群对S-1的耐受性较低。与会专家对S-1在东西方人群中耐受性的差异进行了讨论，认为S-1主要的抗瘤活性成分替加氟在体内的代谢酶是细胞色素P450 2A6（CYP 2A6），该酶在人种的分布有明显差异，在西方高加索人种中的含量明显高于亚洲人种，这可能是东西方人群对S-1耐受性不同的原因。而另一种新型口服氟尿嘧啶制剂卡培他滨（希罗达）的主要体内代谢酶是胸苷酸磷酸化酶（TP酶），该酶在体内分布的人种差异性较小，因此能在全球东西方人群中取得较一致的治疗结果。由于TP酶是卡培他滨等5-FU前提药的代谢关键酶，可影响这些药物的化疗敏感性，因此有些临床医生有一种疑惑，就是在使用卡培他滨等药物前，是否需要检测肿瘤组织的TP酶含量？与会专家对此也展开讨论并达成一致共识，认为临床不必检测组织TP酶来决定是否使用卡培他滨等药物，因为已有大量研究数据表明，TP酶在多数实体肿瘤中广泛表达，尤其是胃肠肿瘤；而且，目前TP酶的检测方法较多，缺乏统一标准，在临床中的应用也因此受到了限制。