全球最权威的结核病综述

新英格兰杂志201363

最新观念 综述

结核病

阿利姆丁。朱姆拉（ZUMLA）英国伦敦大学医学部感染系感染和免疫部

尽管有廉价、有效的治疗，但结核病仍导致全球百万例活动性疾病和死亡。在高收入和发展中国家，该病均不成比例地影响到最贫穷的人。然而，在诊断学、药物、疫苗及现有干预措施加强实施方面的最新进展，已增加改善临床治疗和全球结核病控制的希望。

流行病学

在2011年，全球有870万活动性结核病新发病例（其中13%涉及同时感染人类免疫缺陷病毒）和140万例死亡，包括HIV感染患者中的43万例死亡，代表从21世纪头十年中期的峰值稍有下降。在2011年报告的结核病患者中，估计有31万耐多药结核病首发病例，由至少对异烟肼及利福平耐药的微生物所致。这些患者60%以上在中国、印度、俄罗斯联邦、巴基斯坦以及南非。共有84个国家报告了广泛耐药结核病（耐多药结核病的一个子集）病例，并且对所有喹诺酮类加卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素三种可注射抗结核药物中的任何一种耐药均增加。撒哈拉以南非洲有最高的人均活动性结核病发生率，主要由于HIV的流行所致。病例绝对数最多者来自亚洲，印度和中国在全球具有最重的疾病负担。在美国和大多数西欧国家，大多数病例发生于国外出生的居民以及来自结核病流行国家的新近移民。

发病机制

有活动性肺结核的患者是结核分支杆菌的来源。超过90%结核分支杆菌感染者的病原体被遏制为无症状的潜在性感染状态。最近研究提出一些人又获得和根除结核分支杆菌急性感染的可能性。在最初感染后18个月，活动性疾病的危险估计大约为5%，然后，在剩余终生发生活动性疾病的危险也大约为5%。估计全球有20亿人有潜在性感染，并且有再活动的危险。被遏制的潜在性感染可降低重叠暴露时的再感染危险，而活动性结核病与再暴露时第二次结核病发作的危险增加有关。

结核分支杆菌的耐药菌株以可预测的低频率从自发性染色体突变产生。由抗结核药物使用不当（如单药治疗或失败方案加用单一药物）引起的选择压力，导致耐药突变株的出现（获得性耐药）。此类耐药菌株传播给另一个人，有可能导致感染和最后的疾病（原发性耐药）。已有（文献）记录，在一些地区有高致命性耐药感染的爆发，尤其是在HIV感染流行率高的地区。最近描述完全耐药结核病的报告尚需证实。未能检出耐药状况可导致开具不当方案的处方、治疗失败、增加死亡率以及耐药结核病的进一步播散。

临床特征

肺结核的典型临床特征包括慢性咳嗽、咳痰、食欲减退、体重减轻、发热、盗汗以及咯血。肺外结核发生于10-42%的患者，取决于种族或种族背影、年龄、是否存在基础疾病、结核分支杆菌菌株的基因型以及免疫状态。肺外结核可累及身体的任何器官，具有各种各样、千变万化的临床表现，因此，需要高度的临床怀疑。

同时感染HIV给活动性结核病患者的临床带来特殊挑战。感染HIV不久以后，活动性结核病的危险增加，肺结核在这个阶段的表现与那些HIV阴性者的表现相似。当CD4（细胞）计数小于200/mm3时，结核病的表现有可能不典型，多达50%患者伴不易察觉的渗出、胸腔积液、肺门淋巴结肿大以及其他形式的肺外结核。当CD4细胞计数小于75mm3时，可能没有肺表现，播散性结核更为常见，表现为一种非特异的慢性发热性疾病，伴广泛器官受累和分支杆菌血症，并且早期死亡率高。也已有多克隆疾病的描述。此类病例有可能被误诊为其他感染性疾病，并且往往只能通过尸体解剖来辨别。

无症状的亚临床结核病（痰涂片和胸部X线检查结果阴性以及培养结果阳性），是HIV相关结核病的一个共同特征，可占结核病流行地区病例的10%。在这些地区，多达25%因HIV就医的患者有未确诊的活动性结核病。因此，为了在对其余患者开始异烟肼预防性治疗之前，辨别出有活动性疾病的患者，建议对所以HIV感染患者均进行结核病的筛查。研究已显示，即使是在资源受限的地区，存在四种症状（咳嗽、发热、盗汗或体重减轻）中的任何一种，辨别有必要进行进一步诊断性评价患者的敏感性在80%范围内。建议在结核病高度流行地区，对该病进行主动筛查，否则，HIV感染或非传染性疾病（例如，糖尿病和烟草相关的慢性肺病）患者中的亚临床结核病有可能被漏诊。

诊断

潜在性感染

对潜在性结核分支杆菌感染的筛查和治疗适用于潜在性感染流行率高的人群（例如，来自结核病流行地区的国外出生者）、疾病再活动危险高的人群（例如，HIV感染或糖尿病患者以及接受免疫抑制治疗的患者）以及两种因素均有的人群（例如，接触过结核病患者）。潜在性感染可用结核菌素皮肤试验或干扰素-r释放试验得以诊断。来自美国疾病预防和控制中心、英国国家健康和临床优化研究所以及欧洲疾病预防和控制中心的待定指南建议使用干扰素-r释放试验和结核菌素皮肤试验，对各种年龄和危险人群进行潜在性结核分支杆菌感染的筛查。结核菌素皮肤试验比较便宜，因此，为低收入地区的首选。它与干扰素-r释放试验敏感性相同，但特异性较低。

活动性结核病

痰液显微镜检查、液体培养基中的培养和随后的药物敏感试验，为目前建议诊断活动性结核病的标准方法。在资源贫乏的国家，使用固体培养基更具成本-效益。干扰素-r释放试验和结核菌素皮肤试验对诊断活动性疾病没有作用。核酸扩增试验、影像学和活检样本的组织病理学检查可对这些评价方法进行补充。在结核病和HIV感染流行率高、资源受限环境中，估计所有结核病患者有30%以及超过90%的耐多药和广泛耐药结核病患者均未得到诊断。

一项新的分子学诊断检测（被称为Xpert-MTB/RIF试验）可在2个小时内检出结核分支杆菌复合物，该试验敏感性远远高于涂片显微镜检查。在感染HIV的患者中，该试验的病例检出率比涂片显微镜检查提高45%。这种分子检测有可能增进国家结核病项目的实施，目前在67个结核病高患病率国家的区级实验室正进行实施。这种检测在欧洲可用，在美国正接受审批。

耐多药结核病

一线药敏试验的当前标准为一种自动化液体培养系统，该系统需4-13天得到结果。商品化的分子线性探针检测一旦已根据自动化液体培养得以验证，可在24小时内得到结果。在2个小时内，XpertMTB/RIF试验可同时给出对利福平耐药的结果，耐药检出率高的情况下耐多药结核病的一个指标，因为对利福平耐药而对异烟肼不耐药罕见。已经引入试验修正，以降低关于利福平耐药的假阳性结果。世界卫生组织建议，在进行XpertMTB/RIF试验的同时，在进行标准的药敏试验，以确认利福平耐药以及结核分支杆菌分离株对其他药物的敏感性。耐药的其他筛查试验包括显微镜观察药物敏感性（MODS）试验、硝酸盐还原酶试验和比色还原酶法。基于索状结构形成以及异烟肼和利福平耐药，MODS试验可同时检出结核分支杆菌。目前，由于大多数这些方法在结核病高度流行的国家尚不能使用，因此估计当前全球仅有10%的耐多药结核病病例正得以诊断，并且其中只用一半接受适当的治疗。

治疗

潜伏性感染

活动性结核病危险增加的潜在性结核分支杆菌感染者，需要预防性治疗。首选方案为单用异烟肼治疗9个月，结核病高患病率地区的HIV感染者需要更长持续时间的治疗。最近，在结核病负担低的国家，对于无HIV感染的病人，直接观察的每周用异烟肼和利福喷丁治疗12周，已显示与单用异烟肼同样有效。该方案与比单用异烟肼9个月的严重不良事件少相关，尽管因为不良事件而停止治疗更为常见。正在继续进行该试验，以评估对儿童和HIV感染者的安全性和疗效。

当前WTO指南建议，所以正居住在资源受限、高负担国家并且结核菌素皮肤试验阳性或不知结果的HIV感染者，均应接受至少6个月的异烟肼预防性治疗。有三种方案可有效预防HIV感染者的活动性结核病：每日异烟肼，治疗6-9个月；每日利福平和异烟肼每周2次，治疗3个月。包括利福平的方案比那些不包括利福平的方案有更高的药物毒性发生率。诊断同时感染HIV的活动性结核病患者的困难性，是临床实践中对异烟肼预防性治疗采用缓慢的部分原因。只有结核菌素皮肤试验阳性、正接受异烟肼预防性治疗的患者，活动性结核病发生率和死亡率才有降低，并且在停止异烟肼治疗后的几个月内，对结核病的保护作用逐渐减弱。最近在博茨瓦纳的一项试验显示，与6个月的治疗相比，36个月的异烟肼预防性治疗使后来的结核病发生率下降43%。然而，对这种长期治疗方案的依从性有可能差。对每日用利福喷丁和异烟肼治疗1个月的一个方案，也正在进行研究。已有人提出研究，来探讨结核菌素皮肤试验阳性HIV感染者是针对性连续使用还是循环使用异烟肼进行预防性治疗。

药物敏感的活动性性结核病

有效的结核病治疗需要准确的早期诊断、筛查耐药和HIV、在监督下使用有效方案以及给患者提供支持，以保证整个治疗过程中的依从性。目前标准的应用一线药物（异烟肼、利福平、比嗪酰胺和乙胺丁醇）四种药物治疗方案，在试验条件下，可达到大于95%的治愈率，在结核病控制项目监督下治疗，可达到大于90%的治愈率。治疗需要至少6个月，分为两个阶段：在强化期应用2个月的所用四种药物，以及延续期应用4个月的异烟肼和利福平。复发的危险因素包括空洞形成、广泛性疾病、免疫抑制以及在8周时痰培养仍阳性。如果存在任何这些危险因素，治疗延长至9个月。目前治疗的挑战包括不一致的药物质量，需要确保是在直接观察下应用药物以及给患者提供其他支持，由于副作用、毒性效应、药代动力学相互作用（特别是同时感染HIV的患者用抗逆转录病毒治疗）而中断治疗和改变方案以及由于漫长治疗期所致的依从性问题。正增加或替代为喹诺酮类或正检测更大剂量的利福平（疗效）的数项进展中试验，试图将标准治疗缩短至4个月。

续

结核病和HIV同时感染

结核病导致HIV复制增加，并加速HIV感染的进展，伴高死亡率。早期开始抗逆转录病毒导致死亡率降低，在未接受抗逆转录病毒治疗的结核病患者中，CD4+细胞数量非常低患者的短期死亡危险高。WHO建议，在开始结核病治疗后最初8周内，应开始逆转录病毒治疗，CD4+细胞计数小于50/mm3的患者应在最初2周内接受逆转录病毒治疗。一种例外情况是结核性脑膜炎患者，对她们早期开始逆转录病毒治疗并不能改善转归，并且导致不良事件的危险增加。

免疫重建炎性综合征（IRIS）至少发生于10%在结核病治疗期间开始抗逆转录病毒治疗的HIV感染患者。这些IRIS病例包括开始逆转录病毒治疗后检出的活动性结核病新发病例（被称为无隐蔽的IRIS）以及开始抗逆转录病毒治疗后结核病治疗期间的临床恶化（被称为反常的IRIS）。IRIS最常见的临床表现为新发或恶化的呼吸系统症状和淋巴肿大加重。IRIS更常见于CD4+细胞数量减少的患者和在结核病治疗过程中早期开始抗逆转录病毒治疗的患者中，在CD4+细胞计数小于50/mm3、开始结核病治疗后4周内开始接受抗逆转录病毒治疗患者的发生率接近50%。对于活动性结核病患者的抗逆转录病毒治疗，非核苷逆转录酶抑制剂的方案为首选，并且依非韦伦为首选药物。

使用利福平可显著降低蛋白酶抑制剂的血清浓度。用利福布丁代替利福平以及加大增强型蛋白酶抑制剂的剂量以避免这种降低作用的研究，正在进行中。HIV相关的结核病患者也应接受甲氧苄啶-磺胺甲恶唑预防。在通过假定结核病预防早期死亡率（PROMPT）研究和通过经验性结核病治疗来降低早期死亡率和（并发症）发生率（REMEMBER）研究---这两项临床试验中---研究者们正评价应用早期经验性结核病治疗以降低居住在结核病流行国家、CD4+细胞计数小于50/mm3但并非很可能或确认有结核病患者的高死亡率（表2）

耐多药结核病

耐多药结核病的治疗基于专家意见，并且需要从一线和二线

药物的5种分层分组中选择创建联合药物方案（补充附录中的表S1）。这种治疗与不耐受和严重毒性效应的高危险相关。可在标准化或经验的基础上选择方案，然后，在药敏试验数据可用后，转变为个体化治疗。然而，可靠的药物敏感试验并不能广泛应用于结核病流行地区，特别是对于二线药物。WHO对耐多药结核病的治疗指南建议，强化期治疗至少实施8个月。一种氟奎诺酮类和一种注射剂应被常规纳入，以提供一个至少有4中确定或几乎确定疗效的二线药物方案，比嗪酰胺也应被纳入。

之前未接受过耐多药结核病治疗的患者应使用这种治疗至少20个月，之前接受过治疗的患者应使用这种治疗达到30个月。一项观察性研究显示，在一个之前未暴露于二线药物的群体中，给予9-12个月治疗的较短疗程方案（所谓的孟加拉国方案）具有可接受的疗效，并且不良反应较少。进行中的抗结核药物标准治疗方案治疗耐多药结核病患者（SYREAM）试验，正对该方案进行更广泛的评价。由于大多数建议的药物均有严重的副作用，使得治疗特别困难，因此为了治疗耐多药结核病，总是建议进行专家会诊。（补充附录中的表S2）

在广泛耐药结核病流行的国家，该病特别难以诊断和治疗。这种情况与HIV感染者中的死亡率高达98%相关。有抗耐多药和广泛耐药结核病活性的几种新药已在早期试验中显示出希望，并且正在进行进一步研究（补充附录中的表S3）

新药

数项试验正在对5类新药进行研究。在这些药物中，有两类（硝基咪唑类和恶唑皖酮类）和两种药物（bedquiline和SQ-109）对结核病有新的作用机制（补充附录中的表S3）。将bedaquiline或delamanid加至耐多药结核病背景治疗的2期临床试验已显示，治疗8周时的痰培养转换率显著提高（表2）。每种药物的3期临床试验均正在启动，并且各自的制造商已经向管理机构申请加快上市审批。（英国）食品和药品管理局最近准予加快审批bedaquiline用于耐多药结核病。

数项联合药物研究正在进行中或正在计划中，尽管这些实验面临包括药代动力学相互作用、依赖临床而不是替代终点以及药物公司对进行这些实验的财务动机相对低等障碍。对新药联合的有效评价将需要药物公司和临床试验非营利赞助商的紧密合作。莫西沙星、比嗪酰胺和PA-824这三种药物联合的14天杀菌活性与标准四种药物治疗活性相似。最近研究已经显示，利奈唑胺使广泛耐药结核病患者可达到痰培养转换，目前正在进行进一步评价。

BCG和新疫苗

在大多数结核病流行地区，牛型结核杆菌卡介苗（BCG）疫苗继续应用于出生时的婴儿。基于对临床对照试验的一项荟萃分析，疫苗预防结核病的估计总体疗效大约为50%。由于BCG疫苗可引起免疫抑制患者致命的播散性感染，因此不能应用于HIV感染的新生儿。尽管BCG疫苗从未在美国得到常规使用，但正越来越多地被考虑应用于计划到耐多药结核病高流行率地区旅行的结核菌素阴性成人，以提供医疗保健。

通过重要的国际努力，正在对一系列疫苗进行研究，这些疫苗既作为主要免疫原替代BCG，又作为BCG的增效剂，并且有30多种疫苗正在开发中。12种疫苗已经进入临床试验（补充附录中的图S3）。在一项3期试验中，对于之前接受过BCG免疫接种的HIV感染成人，一种多抗原的灭活全细胞疫苗预防结核病显示39%的效力。

结论

结核病仍是全球的一种主要死亡原因。耐药的增加和传播以及与HIV流行的协同交互作用，正造成结核病控制的困难挑战并威胁全球努力。新的分子诊断学已经使活动性疾病得以进行更早和改进的诊断成为可能。需要实验室专业技能和资源使这些实验可应用于整个发展中的国家。较新的抗结核药物有望缩短药物敏感性疾病治疗方案（疗程）以及为耐药疾病和潜在性感染提供更有效的治疗。高阶段临床试验中针对结核病的新疫苗为将来的结核病控制提供了希望。尽管这些科学发展前景广阔，但全球经济危机仍继续妨碍结核病控制项目的实施。将需要鉴定的政治和财政承诺，以实现全球控制结核病并避免数百万不必要的死亡。

N Engl J Med 2013;368:745-55.February 21,2013张福奎翻译

表1 结核病治疗的当前建议
感染类型	建议的方案	注释
活动性疾病
非耐多药的新诊断病例	异烟肼、利福平、乙胺丁醇和比嗪酰胺治疗2个月（强化期），然后，异烟肼和利福平治疗4个月（延续期）	建议补充比多醇，以预防异烟肼导致的神经病变
耐多药结核病	4种二线抗结核药物（以及比嗪酰胺），包括一种氟奎诺酮类、一种注射剂、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺以及环丝氨酸或如果不能用环丝氨酸时，应用对氨基水杨酸	最初的治疗基于当地的疾病模式和待定的药敏结果，首选新的一代氟奎诺酮类（例如莫西沙星或左氧氟沙星）
潜在性感染	异烟肼以每日300mg的剂量治疗至少9个月，治疗9个月更佳	建议HIV感染者治疗9个月或更长，每日用药治疗6个月也是一个选择，但疗效较低，延长至36个月进一步降低结核病流行地区HIV阳性患者的危险
	异烟肼以每周900mg的剂量加利福喷丁以每周900mg的剂量治疗3个月（直接观察的治疗）	主要为未感染HIV者直接观察治疗研究，与异烟肼治疗9个月相比，有更高的完成率和同样疗效
	利福平以每日600mg的剂量治疗4个月	显示对矽肺者有效
	异烟肼以每日300mg的剂量加利福平以每日600mg的剂量治疗3个月	HIV感染者的有效选择
	异烟肼以900mg的剂量加利福平以600mg的剂量，每周2次，治疗3个月	HIV感染者的另一有效选择

表2 经选择的结核病治疗试验的状况
试验或研究用药	描述	注释
药物敏感性活动性疾病的治疗
REMox	标准6个月方案对2种包括莫西沙星的4个月方案	2014年结果有可能将标准治疗缩短至4个月
OFLOTUB III	标准6个月方案对包括加替沙星的4个月方案	2013年中期结果有可能将标准治疗缩短至4个月
RIFAQUIN	2个实验组，莫西沙星替代乙胺丁醇，治疗2个月，然后莫西沙星加利福喷丁，每周2次，治疗2个月或每周莫西沙星加利福喷丁，治疗4个月	预计2013年中期得到结果
多项试验	加大利福平或利福喷丁剂量	较大剂量的利福霉素有可能缩短应用标准药物的方案
耐药活动性疾病的治疗
Bedaquiline(TMC207)	耐多药疾病背景治疗加bedaquiline	显示分支杆菌ATP合酶抑制剂改善8周时的痰转换，还对治疗药物敏感性结核病的新方案进行研究
Delamnid(OPC-67683)	耐多药疾病背景治疗加dellamanid	通过抑制分枝杆菌合成，对抗杆菌复制有活性的一种硝基咪唑，通过产生反应性氮中间物，对非复制的杆菌有活性，显示8周时的痰培养转换
PA-824	在一项治疗药物敏感和耐药疾病的2b期试验（8周）中，研究者对PA-824联合莫西沙星和比嗪酰胺正进行研究	与delamanid作用机制相同的一种硝基咪唑，与莫西沙星和比嗪酰胺联合应用，14天时具有高杀菌活性，提示有希望用于敏感和耐药疾病的治疗
利奈唑胺	有广泛耐药疾病的患者背景加立即或2个月后加用利奈唑胺	一组患者立即接受利奈唑胺对延迟接受利奈唑胺，4个月痰培养转换改善的一种市售恶唑皖酮，对于这两种利奈唑胺方案，治疗6个月时，89%的患者固体培养基痰培养发生转换，外周神经病变发生率高，包括一些有视神经病变的病例
Sutezolid	已完成剂量-范围2a期试验	利奈唑胺的类似物，活性有可能提高
AZD5847	2a期试验在进行中	更加改良的恶唑皖酮
SQ109	已完成2a期试验，于2013年初开始2b期联合试验	一种以乙二胺为基础的复合物，结构与乙胺丁醇有关，但有安全不同的作用机制
活动性疾病的经验性治疗
PROMPT	CD4+细胞计数小于50/mm3和体质指数小于18.5的患者开始抗逆转录病毒治疗后2周内，提供的经验性治疗	设计用来降低HIV感染患者未确诊的结核病的死亡率
REMEMBER	CD4+细胞计数小于50/mm3的患者开始抗逆转录病毒治疗后7天内，提供 的经验性治疗	设计用来降低HIV感染患者未确诊的结核病的死亡率
预防潜伏性感染患者的活动性疾病
ACTG5279	每日利福喷丁加异烟肼治疗4周对每日异烟肼治疗9个月	设计用来确定对HIV阳性患者缩短疗程的治疗是否有效