帕金森病脑深部刺激治疗后中远期效果随访研究-胡小吾

摘要 帕金森病脑深部刺激治疗(DBS)在最近十多年取得了长足发展，中短期治疗效果得到了充分肯定，但中远期效果文献报道不多，本文对这方面文献进行综述。结果发现丘脑底核DBS术后第5～10年，在药物关状态下，刺激时患者运动功能评分、日常生活能力评分、药物治疗相关的运动并发症评分均较术前基础值明显改善;多巴胺每日平均等效剂量同术前相比下降43%～68%。但中轴症状、语言功能和姿势稳定性的得分已与基础值无差别。不良反应主要有体重增加、发音音量低，构音障碍等。苍白球DBS长期随访文献报道很少，仅有的文献提示苍白球DBS中远期效果不及丘脑底核DBS。

关键词 帕金森病，脑深部刺激，长期随访，效果

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)在晚期药物治疗常出现严重的症状波动和运动障碍等并发症，近来越来越多的晚期PD患者采用了脑深部刺激(deep brain stimulation,DBS)治疗，目前全球DBS治疗的患者数达10万以上。丘脑底核(subthalamic nucleus,STN)和苍白球内侧(globus pallidus pars interna,GPi)是最常使用的两个刺激靶点。中短期(1～4年)研究已经证明晚期PD双侧STN-DBS治疗可以明显改善患者运动功能，并能减少多巴胺能药物的使用剂量。为进一步了解PD DBS治疗的远期疗效，本文对近几年来随访5年以上的DBS治疗效果文献进行综述。

一、衡量标准

目前衡量PD症状严重程度常用的标准是统一帕金森病评定量表(unified Parkinson’s disease rating scale,UPDRS)。主要包括6个部分：第Ⅰ部分主要评估心理状态、行为和情绪;第Ⅱ部分主要评估日常生活行为能力;第Ⅲ部分评估运动症状，其中 “中轴症状”评分包括语言功能、坐姿起身、姿势、姿势稳定性以及步态(第18、27、28、29及30项);第Ⅳ部分评估药物治疗相关的并发症，包括运动障碍、症状波动和其他并发症;第Ⅴ部分为改良Hoehn and Yahr分期; 第Ⅵ部分为Schwab and England日常生活行为评分。

二、STN-DBS中远期疗效

1、运动功能评估：术后第5年时，在药物关(没有药物作用)状态下，刺激开(DBS开机)时，PD患者UPDRSⅢ总分较术前药物关基础值改善 45%～59%，其中震颤改善67%～81%，肌张力增高改善45%～71%，运动功能改善31%～49%，中轴症状改善36%～43%，姿势稳定性改善 17%～66%，步态改善33%～52%，运动徐缓改善20%～59%。其中，运动徐缓、姿势稳定性和步态在术后第1年持续进行性改善，但在第5年其疗效出现了明显下滑。术后第8～10年，在药物关状态下，刺激时患者UPDRSⅢ总分较术前药物关基础值改善23%～42%，肌张力增高改善 41%～46%，震颤改善71%～88%，步态改善36%～41%，运动迟缓改善34%～42%;但中轴症状、语言功能和姿势稳定性的得分已与基础值无差别[8-10]。相比术后第5年，所有的症状都出现了轻微的恶化。药物开(有药性作用)状态下，刺激开时运动症状的改善程度显著优于药物关、开刺激治疗时，但对中轴症状疗效仍然较差。提示中轴症状随时间的延长而逐渐加重，并且对药物和DBS治疗效果均不佳，成为影响整体疗效的主要因素。

2、日常生活能力评估：术后第5年药物关状态下，刺激开时UPDRS第Ⅱ部分总分较术前药物关基础值改善38%～49%;而在药物开状态下，刺激开 UPDRS第Ⅱ部分总分与术前药物开基础值相比没有显著的改善。在术后第8～10年，药物开状态下，刺激开时UDPRS第Ⅱ部分总分增加了 56.6%～128%，结果显著差于基础值。尽管使用UDPRS第Ⅱ部分评估时，DBS对日常生活改善的效果在远期并不理想，但在术后5年内，多数患者能在不用药物的情况下独立完成日常生活活动，有些患者甚至可以完全回到过去的工作岗位。Krack等分析了49例患者术后5年日常生活能力评估后发现，虽然UPDRS第Ⅱ部分评分在第5年要差于第1年，但是Schwab and England日常生活行为量表的评分却没有变化，在第5年药物关状态下评分仍显著优于术前。

3、药物治疗相关的运动并发症评估：术后第5年UPDRS第Ⅳ部分的总分较术前改善60%～83%,其中药物相关运动障碍的严重程度改善 58%～100%，药物相关运动障碍的持续时间缩短67%～100% 。术后第9年、第10年时，患者的运动障碍改善程度与前5年随访结果基本持平。同时，随着时间的延长，患者多巴胺相关并发症发生的阈值逐渐升高，提示STN刺激对多巴胺药物受体有脱敏作用。

4、术后药物治疗：术后5年停用多巴胺药物的患者很少，多巴胺每日平均等效剂量(levodopa-equivalent daily dose，LEDD)同术前相比下降了43%～68%，但此时的LEDD要高于术后第1年，且存在显著差异。术后第8～10年，LEDD较术前仍然下降36%～40%，并且与中期随访没有显著差异，因此，DBS术后LEDD减少是持久的。DBS术后大部分患者使用的是多巴胺受体激动剂治疗而不是多巴胺制剂，以减少运动障碍并发症发生的风险。

5、不良反应：术后短期内所有患者均出现了体重的急剧上升，虽然从长期观察来看，体重逐年回落，但仍高于术前。不过体重增加没有影响到生活质量。出现认知功能下降以及抑郁和焦虑的比例较高。部分患者出现了发音音量低，并且常伴随构音障碍。术后早期部分患者出现了精神错乱、幻觉、有自杀倾向的情况，但在远期随访中没有再次出现。同样短期内曾出现的睁眼障碍，这种睁眼障碍注射肉毒杆菌神经毒素治疗有效，但睁眼障碍在长期随访中也没有再次出现。总的来看，术后8-10年不良反应发生的情况与术后2年至第5年没有明显差别。关于认知功能和行为能力的下降研究普遍存在没有对照组以及样本量偏小的问题。另外，术后出现行为异常的患者通常在术前就有过相关症状，并且所观察到的行为异常往往没有特异性，无法评估其与手术的关联。多中心研究已经发现没有经过DBS治疗的 PD患者，80%的会出现痴呆症状，超过70%的患者会在患病20年左右时死亡。

三、GPi-DBS的中远期疗效

目前大约95%的PD患者选择了STN作为刺激靶点，GPi-DBS治疗的患者数相对较少，中远期疗效随访资料也不多。Moro等对GPi-DBS手术的37例患者进行了随访，其中16例坚持随访5～6年。在药物关状态下，术后第5～6年患者UPDRS第Ⅲ部分总分较基础值改善35.6%，与术后第3～4年时的结果相近。但是，单项评估已经没有任何一项评分指标较基础值有所改善，而且语言功能的表现已经不及术前，只有震颤和肌张力增高症状较基础值显著改善：分别为65.5%和41.7%。在药物关刺激开状态下，术后第5～6年患者UPDRS第Ⅱ部分总分较基础值改善36.7%，但是相比术后第3～4年时，改善程度下滑比较明显。尽管在药物开和刺激开状态下UPDRS第Ⅱ部分得分没有明显改善，但DBS对药物治疗相关的运动障碍改善较好，较基础值改善75%。LEDD与基础值相比没有明显改善。

在Volkmann等也发现术后第5年时GPi-DBS对患者运动功能改善状况下滑明显，仅在术后前3年症状改善较好的患者中，术后第5年肌张力增高症状还有所改善。药物治疗相关的运动障碍改善是表现良好的唯一部分，83%的患者在药物关状态下药物治疗相关的运动障碍得到显著改善。LEDD与基础值无明显差异。

以上两个研究中，经GPi-DBS手术治疗后出现的不良症状主要包括认知功能下降、抑郁、焦虑、语言障碍、平衡感和步态异常。这些副反应与疾病的进展有关，但不能排除GPi-DBS手术本身的影响。Volkmann的研究中有部分患者PD症状以及运动波动的疗效在术后下降，而再选择STN-DBS手术。

四、STN－DBS和GPi-DBS比较

STN-DBS治疗虽然随着时间的延长，各项临床症状逐渐加重，但是这种疗效的减弱不一定表示患者对治疗出现了耐受或者抵抗。Hilker等发现接受双侧STN－DBS治疗的晚期病人多巴胺功能的下降幅度与既往非DBS治疗的PD患者研究结果类似，认为STN－DBS并不会减缓PD的病情自然进程，也不会加速其发展。对比GPi-DBS治疗和STN-DBS治疗，GPi-DBS对PD症状改善的稳定性和减少LEDD方面较差。但是，STN-DBS的短期并发症比GPi-DBS多，这可能与电流刺激到STN的边缘部分有关。既往中短期研究认为多巴胺的敏感性是预测STN-DBS疗效的最佳因素。然而，最近的数据表明术前中轴症状的严重程度也许能更好的预测长期的疗效。药物关状态下如果患者术前步态评估的得分较高，那么其长期运动功能的改善效果也较差。如果患者在术前药物开状态下和药物关状态下的UPDRSⅢ得分都较高，同时其术前LEDD高，那么其步态和姿势稳定性在术后出现恶化的概率也较高。

STN-DBS作为目前广泛推荐的治疗晚期PD的手术方法，但是目前治疗机理仍未完全解释清楚。另外，DBS手术是否具有神经保护作用也是个未知数。这需要基础研究和临床研究互相配合来共同解决。关于实施DBS手术的最佳时机，目前有观点认为手术应该在疾病的早、中期进行，而不是在症状已经不能由药物控制时才去手术，但早、中期PD DBS治疗的中远期随访资料还缺乏。

该文章摘自《中国医学论坛报》2013年5月2日神经精神专版