消化内科

在人体的胸腔与腹腔之间，有一膈肌，它将胸腹腔分开。和所有脏器一样，膈肌也有神经支配，既可接受各种刺激，也可接受“上级神经”命令而收缩。膈肌突然收缩，继之喉头立即关闭，有时软腭及辅助呼吸肌也配合而收缩，这些都被延髓中枢所协调，于是打嗝就产生了。“打嗝”这个通俗称呼很形象，不但描述了症状，也告诉我们产生这种症状的直接脏器——膈。顽固性呃逆的治疗应注意以下几点：①积极治疗原发病；②针对不同个体，选择适宜的治疗方法；③强调中西医结合治疗。一般疗法深吸气后屏气法采用深吸气后迅速用力屏气或以纸袋置于鼻口周围，造成局部二氧化碳增高的小环境，以达到通过增加二氧化碳的浓度来刺激呼吸中枢，消除病理性兴奋的目的。指压耳轮脚法患者取仰卧位，术者位于患者的头顶侧或面对患者，用两个大拇指腹同时按压患者两侧耳轮脚，由轻到重，持续加压直到呃逆终止。按压双眼球法患者闭目，术者将双手拇指置于患者双侧眼球上，按顺时针方向适度揉压眼球上部，直到呃逆停止。此法多用于上腹部手术患者，但青光眼、高度近视患者忌用，心脏病患者慎用。吞食烟雾法用一较长的圆形硬纸空盒，一端开口，用火点燃纸屑，放入盒内，使其熄灭产生烟雾，立即将纸盒开口紧压患者口唇周围，留出鼻孔，嘱患者张口如吃食物动作，把烟雾吞咽下去，但忌用抽吸的方法，1~2分钟呃逆即可停止。牵舌法患者取仰卧位、半卧位或端坐位，全身放松，伸出舌头，操作者用湿毛巾或消毒湿纱布包住患者舌头，双手握住向外牵拉，以患者稍有痛感为度，持续30秒左右，松手使舌体复位。干扰法干扰正常呼吸，如嘱患者打喷嚏、咳嗽、屏气或过度换气或用一吸痰管沿鼻腔刺激等。药物治疗西药治疗氯丙嗪  氯丙嗪是美国FDA唯一批准的用于治疗顽固性呃逆的药物，通过拮抗中枢多巴胺受体而发挥作用。但有许多副作用：低血压、尿潴留、青光眼、躁狂。由于这些副作用，临床上氯丙嗪已不作为一线用药。临床使用剂量一般为一天4次，每次25mg，有需要可适当增加到50mg。多虑平　该药具有降低迷走神经张力，抑制膈肌痉挛的作用，可用于治疗由胃肠胀气、消化道肿瘤、脑炎、脑梗死等疾病引起的顽固性呃逆。其用法是25mg/次，1~2次/日，口服。另外，有规律发作的顽固性呃逆患者可在呃逆发作前0.5小时服用该药。利多卡因　该药具有调节植物神经功能、降低膈神经兴奋性的作用，可用于治疗由胃肠胀气、消化道肿瘤等疾病引起的顽固性呃逆。其用法是将50~100mg的利多卡因加入到5%的葡萄糖溶液40~100ml中静脉注射。静脉注射利多卡因能有效终止术后病人的呃逆反应。但对有心血管和神经系统基础疾病的病人要慎用，可能会引发毒性反应。胶囊制剂对于反射弧的作用更有效，副反应的研究和控制也更良好，但要注意胶囊制剂误吸入呼吸系统的风险。    巴氯酚芬  在几个小型的对照试验和病例系列研究中，5mg/次、每天2次~20mg/次、每天3次的剂量能有效地缓解呃逆。巴氯酚是通过阻滞中枢的突触传递从而发挥抗呃逆的作用。不良反应包括谵妄、镇静、共济失调和眩晕。在肾衰竭的病人中容易产生巴氯酚相关性谵妄。    乙酰唑胺 乙酰唑胺又叫醋氮酰胺。该药具有抑制迷走神经和膈神经的作用，可用于治疗由肝硬化、腹部肿瘤、肺心病和脑梗死等疾病引起的顽固性呃逆。其用法是0.25~0.5g/次，5次/日，口服。需要注意的是，个别患者在服用该药后可出现轻度的头晕、困倦等症状，但停药后这些症状即可消失。磷酸可待因　该药具有解除膈肌痉挛的作用，可用于治疗由尿毒症、肝硬化、胃癌、急性胃炎、脑梗死等疾病引起的顽固性呃逆。顽固性呃逆患者在首次服用该药时可先服用0.03g，然后观察0.5小时，0.5小时后若呃逆的症状没有减轻，可加服该药0.03g，然后再观察6小时，6小时后若呃逆的症状已消失，可不必再服药；6小时后若呃逆的症状仅为减轻或仍无好转的迹象，那么该患者就应连续服用此药2~3天，3次/日口服，0.03g/次。　　氟哌啶醇　该药具有镇静的作用，可用于治疗由各种脑血管疾病引起的顽固性呃逆。其用法：2次/日，口服，5mg/次，可连服2~3天。利他林　该药具有抑制膈神经兴奋的作用，可用于治疗由胃肠胀气、脑炎、脑梗死等疾病引起的顽固性呃逆。其用法是肌内注射利他林注射液20mg/次，可反复注射，2次注射的间隔时间应>2小时。需要注意的是，高血压、青光眼和癫痫病患者应禁用此药。　　华蟾素 该药可调节人体的中枢神经系统，并有一定的抗肿瘤作用，可用于治疗由胃癌、肝癌、冠心病、脑梗死、肺心病等疾病引起的顽固性呃逆。其用法是肌内注射华蟾素注射液2~4ml/次，2~3次/日。普通患者可在呃逆症状停止后的3天内停药，癌症患者则应连续注射该药2~4个月。硝苯地平　该药具有抑制膈神经兴奋的作用，可用于治疗由胃肠胀气、胸膜炎、肺炎和酒精中毒等疾病引起的顽固性呃逆。其用法是将药物咬碎后舌下含服，含服10mg/次，2次/日。但容易导致低血压，特别是在低容量的病人身上使用更加要谨慎。    联合用药  有病例报道称联合用药可明显改善药物的临床疗效，如巴氯酚和奥美拉唑，加巴喷丁和西沙比利，或者以上四种药物联用都可取得较好疗效。西沙比利由于其严重的副作用已很少用。在临床上联合用药必须考虑到各自的副反应，特别是在有基础疾病且长期服用其他药物的患者群体上。中药治疗顽固性呃逆仅用西药治疗有时疗效不佳或无效，或当时有效后易复发，而中西医结合治疗，远期治疗效果满意。中药治疗应辨证寒热虚实及兼症，治以和胃、降逆、平呃为主，兼以补虚攻实、温寒清热、活血化瘀、疏肝解郁等。代表性的方剂有旋覆代赭汤加减、丁香柿蒂汤加减、血府逐瘀汤加减。经穴疗法针灸疗法　针灸疗法治疗顽固性呃逆，常能取得较好疗效。　　穴位注射疗法　据报道，取双侧膈俞、内关、足三里穴，经提、插、捻、转等手法，回抽无血后缓慢注入氯丙嗪，总有效率为96%；有学者治疗顽固性呃逆患者50例，经双后溪穴注射氟哌啶醇2.5mg，并静脉注射麻黄素15mg，加用东莨菪碱疗法（入睡前静脉注射东莨菪碱1.2mg），结果治疗1次呃逆消失20例，总有效率96%。还有一种方法是取双侧内关、足三里穴，用柿蒂汤配合异丙嗪注射，总有效率96.42%。手术与物理治疗方法超声引导下的膈神经传出支阻滞对卒中后顽固型呃逆有良好的效果。若膈神经阻滞失败，则通过神经刺激阻滞迷走神经左升支。激光治疗也被证实有一定的疗效，可能与促进局部血液循环有关。

免疫系统用药靶点梳理01T细胞重要靶点IL2R、IL6R、IL17、JAK1/TYK2是主要开发方向。 针对T细胞的靶点包括白细胞介素（IL）类、TNF-α、CD40/CD40L及JAK家族等。其中白细胞介素（IL）类靶点包括IL1、IL2、IL6、IL17及IL23等。针对细胞表面受体及分泌性细胞因子（IL及其受体、TNF-α以及ITG等），通常开发抗体类药物作为治疗手段；而细胞内的蛋白靶点（JAK家族、PDE4以及AHR）通常以小分子抑制剂作为治疗手段。图1 T细胞免疫靶点关系和抑制剂开发02体液免疫重要靶点针对B细胞的靶点包括CD20、补体系统以及FcRn等。其中CD20蛋白位于B细胞质膜表面，针对CD20的抗体能直接诱导免疫系统对于B细胞的杀伤，在血液瘤和自身免疫病治疗中有广泛应用。FcRn位于内皮细胞表面，能够结合并延长引起自身免疫性疾病的抗体的半衰期。通过单抗靶向补体系统的蛋白，可以减少补体系统对自身组织细胞的杀伤。图3 B细胞免疫靶点关系和抑制剂开发03自身免疫疾病主流靶点表1 自身免疫疾病主流靶点IL-1增强T细胞的局部再活化，提高效应功能发挥自免性脑脊髓膜炎中，免疫细胞产生IL-1β，与其受体IL-1R1结合，促进可溶性趋化因子（CCL2,CXCL1,CXCL2,CXCL5）和细胞因子（IL-6,G-CSF和GM-CSF）表达，血脑屏障通透性增加，并刺激产生更多IL-1β，从而形成一个正反馈回路，可增强T细胞的局部再活化及其效应功能的发挥。图1 IL-1β作为自免性疾病药物靶点的作用通路IL-2对T细胞活化起双重作用IL-2是第一个被分子克隆的细胞因子，对T细胞的增殖和效应细胞和记忆细胞的产生至关重要，其最早的治疗应用是增强癌症患者的免疫反应。近来，使用IL-2、针对IL-2的单克隆抗体或IL-2变体的疗法正在开发中，其通过增加Treg细胞的数量和功能以调节免疫细胞的数量和功能，从而治疗自身免疫性疾病。图2 IL-2在自免性疾病中对T细胞活化的双重作用IL-6、IL-6R多个药物上市，研究前景广泛西鲁库单抗、司妥昔单抗、奥洛组单抗、克拉扎珠单抗通过与IL-6结合从而抑制其信号通路。而托珠单抗、沙利鲁单抗则直接作用于IL-6受体。图3 IL-6、IL-6R作为自免性疾病药物靶点的作用机制IL-4与IL13共享部分受体，相关抗体可同时抑制两者IL-4Rα是IL-4与IL-13信号通路中的重要组成部分，参与这两种白细胞介素的受体组装（图中蓝色部分）。IL-4Rα在免疫反应中主要激活JAK-STAT通路，引起Th等的活化。1-3型IL-4受体以及1型IL-13受体均有IL-4Rα作为组分。在哮喘、系统性红斑狼疮以及特应性皮炎等多种免疫疾病中均有参与。同样，IL-13Rα1（图中红色部分）也参与多种受体装配。一般而言，造血系统中的免疫细胞表达1型IL4受体较多，而血液循环细胞及组织驻留细胞主要表达2型IL4受体。IL-4更多地在造血系统中发挥作用，也促进Th2型免疫反应和B细胞的活化。而IL-13主要激活外周组织中的细胞，在调节上皮细胞和巨噬细胞的抗炎反应中起作用。这也是作用于游离IL-4药物较少的原因之一。知名免疫类药物度普利尤单抗即是以IL-4Rα为靶点。同靶点药物还有司普奇拜单抗、曼多奇单抗和QX005N等。而来金珠单抗等特异性结合可溶性IL-13的药物，也是通过阻断IL-4Rα而抑制免疫反应，在治疗特应性皮炎等方面发挥作用。图4 IL-4、IL-13及其受体作为自免性疾病药物靶点的作用机制IL-12、IL-17、IL-23个药物上市，研究前景广泛乌司奴单抗通过与IL-12、IL-23的p40蛋白结合，古塞奇尤单抗、替拉珠单抗、瑞莎珠单抗、布雷库单抗、米吉珠单抗通过与IL-23的p19蛋白结合，从而阻断其信号通路，抑制Th1、Th17细胞的分化。苏金单抗、依奇珠单抗与IL-17结合以阻止其与IL-17R结合，布达鲁单抗则通过与IL-17竞争受体，从而抑制该信号通路下游。从目前的药物临床开发成果来看，靶向p19的药物如匹康奇拜单抗和古塞奇尤单抗，效果好于靶向p40的乌司奴单抗。图5 IL-12、IL-17、IL-23作为自免性疾病药物靶点的作用机制TNF-α最早成药的靶点，市场潜力挖掘相对充分α肿瘤坏死因子（TNF-α）是一种主要由单核-巨噬细胞产生的促炎细胞因子，广泛参与并激活机体的免疫反应。TNF-α不适当或过度激活与慢性炎症有关，并导致自身免疫性疾病的发展。针对TNF-α的药物主要为以阿达木单抗为首的各类单克隆抗体，广泛用于包括强直性脊柱、银屑病和炎症性肠病等自身免疫疾病的治疗。由于该类药物大部分开发时间较早，专利多已过期，市面上出现了大量仿制药竞争。图6 TNF-α类药物作用机制JAK新药研发不断加速，巨大潜力正在兑现JAK家族激酶包括JAK1/2/3以及TYK2四位成员，主要通过激活下游STAT家族促进细胞存活与增殖。JAK家族能够刺激T细胞的存活与免疫功能，是自身免疫疾病治疗中的重要靶点。从十余年前首个JAK抑制剂托法替布开始，许多新药不断涌现，造就了百花齐放的竞争格局。其治疗领域包括斑秃、银屑病、特应性皮炎、炎症性肠病和类风湿关节炎等。图7 JAK类抑制剂作用机制ROCK2自免领域小众靶点，独具特色ROCK2为Rho蛋白相关激酶的一种亚型。在T细胞中，与JAK家族成员类似地激活STAT3蛋白，刺激T细胞的增殖和免疫反应。目前，ROCK2抑制剂在自身免疫病相关领域用于移植物抗宿主病的治疗。图8 ROCK2抑制剂作用机制CD20靶点常青树，广泛应用于免疫系统疾病治疗CD20是一种在B细胞表面高度表达的糖蛋白。抗CD20抗体可通过抗体、T细胞或是程序性死亡等方式较为特异地杀伤B细胞，因此在血液瘤及自身免疫病等领域被广泛开发及应用。自1997年利妥昔单抗上市以来，已经出现了大量相关靶点的新药及仿制药。可用于天疱疮、狼疮肾炎和类风湿关节炎等疾病的治疗。图9 CD20类药物作用机制FcRn重症肌无力领域的新兴靶点FcRn是一种位于细胞膜表面的IgG抗体受体，主要在内皮细胞中表达。FcRn通过结合IgG的Fc部分，阻止IgG在体内的自然代谢，延长了IgG的作用时间。通过靶向FcRn的药物可以促进IgG降解，起到治疗自身免疫疾病的效果。目前该类药物主要应用于重症肌无力治疗。图10 FcRn类药物作用机制C5前景广阔，自免领域应用有待发补体系统是固有免疫的重要组成部分，参与人体免疫调节及免疫损伤性反应。补体成分5是补体系统级联反应的一环，激活后的C5可以促进炎症反应以及对于细胞的杀伤。目前，靶向C3、C5的药物已经在阵发性睡眠性血红蛋白尿、重症肌无力以及血管性水肿等疾病的治疗中得到了批准。图11 抗C5类药物作用机制IgE哮喘治疗成效显著，仿制药不断跟进IgE是I型超敏反应中的关键性抗体，介导嗜碱性粒细胞和肥大细胞产生的免疫反应，也是哮喘和荨麻疹治疗中的关键靶点。目前该领域唯一新药奥马珠单抗专利已经到期，大批仿制药厂商正在迅速跟进，也有部分新药正在进行关键性III期临床。图12 抗IgE类药物作用机制整联素组织差异性大，研发重点靶向肠道治疗整合素是一类介导细胞粘附的受体超家族，与细胞外基质（ECM）配体和细胞表面配体结合以调控细胞生理活动。其中，α4亚基（又称ITGA4）与β7亚基（又称ITGB7）组成的α4β7整联素是负责肠道组织中淋巴细胞归巢的受体，淋巴细胞借助α4β7整联素进入肠道产生免疫反应。这两个亚基也因此成为了自身免疫性肠病治疗中的热门靶点。图13 抗整联素类药物作用机制PDE4银屑病领域重要靶点，适应症不断扩展cAMP是细胞信号转导过程中重要的第二信使，负责在细胞内传递胞外信号，介导一系列生理过程。通常来说cAMP由G蛋白耦联受体激活产生，而被磷酸二酯酶（PDE）蛋白家族成员水解。在免疫细胞中，cAMP具有抑制细胞增殖和降低细胞因子分泌等作用。通过抑制水解cAMP的PDE4蛋白，可以增强免疫细胞内的cAMP浓度，治疗特应性皮炎、银屑病和银屑病关节炎。图14 抗PDE4类药物作用机制TSLP自免领域新兴靶点，前景可期与IL-7在进化上具有同源关系，能够刺激T、B淋巴细胞的增殖与发育。该蛋白的基因在支气管上皮细胞、结肠上皮细胞以及肺成纤维细胞等中均有表达，是人类2型炎症的重要驱动因素。各种刺激因素如机械损伤、疾病和过敏原等都可能刺激上皮细胞释放TSLP，激活树突状细胞、肥大细胞或是辅助T细胞的免疫反应。目前相关药物主要用于特应性皮炎与哮喘治疗。图15 抗TSLP类药物作用机制自身免疫系统疾病靶点纷杂多样，除了TNF-a，其他靶点的市场应用价值尚未体现。

    胆囊疾病常见的有胆囊炎、胆囊结石、胆囊息肉，这几种疾病一般与不规律的饮食有关，所以预防胆囊疾病从一日三餐开始！！！    常言说，病十有八九是吃出来的，如果是吃出来的那么调整饮食也会把疾病吃跑的，饮食调理对于肝胆结石尤为重要。首先是要吃早餐，不可让空腹的时间太长。此外还要注意两点：一是要经常运动，防止便秘，二是肥胖者要计划减肥，因为肥胖会促使胆固醇大量分泌，加重病情。胆系结石患者要多吃含维生素A的食物，如绿色菜蔬、胡萝卜、番茄、白菜等，维生素A对上皮细胞具有滋润营养的作用，还可以减少胆固醇结石的形成。肝内胆管结石患者要多食维生素C各种新鲜水果、如鲜橙等，维生素C可以使体内多余的胆固醇转变为胆汁酸，使得分解脂肪的胆汁减少与胆固醇的中和，聚集形成肝内胆管结石的机会。日常可以多吃些瘦肉、鸡、鱼、核桃、黑木耳、海带、紫菜等、植物油炒菜，所吃的菜以炖、烩、蒸为主。    肝内胆管结石患者多吃些能促进胆汁分泌和松驰胆道后约肌、有利胆作用的食物，如山楂、乌梅、玉米须。胆囊不好要忌酒，少食辛辣，晚饭吃七分饱。