胸外科

一、 贲门癌的历史和现状Siewert研究组认为贲门部位的肿瘤有其特点。如果肿瘤中心或超过66％的肿瘤组织位于食管胃连接处之上超过1cm，则为远端的食管腺癌，定为Ⅰ型；如果肿瘤中心或肿块位于食管胃连接处上1cm内和远端2cm内，则为食管胃连接处腺癌，Ⅱ型；如果肿瘤中心或超过66％的肿瘤组织位于食管胃连接处远端大于2cm，这类腺癌则为食管胃连接处腺癌，Ⅲ型。1998年，国际胃癌协会和国际食管疾病协会将贲门癌定义为肿瘤中心位于食管与胃结合部，贲门近端/远端5厘米以内的腺癌。在2000年，这种分类有些细微改变。肿瘤中心位于贲门近端或远端5cm内被定为食管胃连接处腺癌。这包括Ⅰ型腺癌，它可能从上浸润食管胃连接处；Ⅱ型，它起源于食管胃连接处；和Ⅲ型腺癌或贲门下胃癌，它从下向上浸润食管胃连接处。从解剖学、生理学及病理学等多方面都有其自身的特性。其5年生存率明显低于胃窦癌，预后较差。病理类型主要是腺癌，少数为腺角化癌及恶性程度较高的粘液癌，极少数为发源于食管胃连接部以上的鳞状细胞癌。贲门癌是常见的恶性肿瘤之一，对其病理形态学、生物学行为和手术方式等，已作过较广泛的研究。随着近年来细胞生物学、分子生物学和生物工程技术的迅速发展，尤其是免疫组化技术的大量应用，贲门癌的研究得到了更深人的发展。本文仅就贲门癌病理形态学及生物学行为的研究作一初步的总结和论述，了解这些分子学改变与贲门癌生物学行为的关系，进一步指导临床早期诊断及治疗措施的选择，提高患者生存率，从而达到治愈贲门癌的最终目的。二、贲门癌的病理形态学1.早期贲门癌病理特征早期贲门癌是指癌组织仅限于粘膜层或粘膜下层，不论是否有淋巴结转移的癌。1.1早期贲门癌的大体类型我国目前多采用1962年日本内窥镜学会提出的分型方案，将早期贲门癌分为以下三型：(1)凹陷型：病变区粘膜凹陷，有糜烂，偶可见表浅溃疡形成，与正常组织分界不明显。(2)隆起型：病变区粘膜显示略微不规则隆起，表面粗糙，颗粒状，触之较硬，偶尔形成结节状或息肉状突起。(3)平坦型：病变区粘膜除稍微粗糙以外，通常肉眼无异常所见，切面病变厚度与正常粘膜相似，病变的性质与部位，只能在显微镜下予以证实。1.2早期贲门癌病理组织学类型早期贲门癌属于表浅癌，是指癌浸润停止在粘膜下层的粘膜癌。根据癌组织的浸润深度可以将早期贲门癌分为粘膜癌及粘膜下癌。粘膜癌是指癌浸润局限在粘膜固有层者，也称粘膜内癌(原位癌);粘膜下癌是指癌浸润已至粘膜下层者。2.中晚期贲门癌(进展期贲门癌)病理特征2.1中晚期贲门癌肉眼类型 2.1.1国际分型目前国际上广泛采用的为Bormann (1926)提出的分型法，将贲门癌分为四型：(1) 局限溃疡型 肿瘤溃疡较深，边缘隆起，肿物较局限，周围浸润不明显，切面较清楚。(2) 隆起型 肿瘤主要向胃腔内生长，形成高凸的肿物，肿瘤体积较大，呈菜花、覃样结节息肉状。其表面有深浅不等的溃疡，切面界线较清楚。(3)浸润溃疡型 肿瘤向贲门管内浸润性生长，并形成较深溃疡，周围粘膜呈放射状收缩，切面界线不清楚。(4)弥漫浸润型 癌组织在胃壁内呈浸润性生长，浸润部胃壁增厚变硬，皱壁消失，粘膜变平，有时伴有浅溃疡，若累及全胃形成所谓革囊样胃。2.1.2国内分型目前国内将中晚期贲门癌癌分为三型：(1)浸润型贲门癌：体积较小，多数骑跨在交界处，表面只有浅糜烂或浅溃疡。切面上肿瘤主要浸润于肌层以外，食管及胃壁均匀地变厚。 (2)菜花型贲门癌：主要向胃腔生长，形成高凸的较大肿块。切面上，肿癌大部在肌层内方，在纵切面边缘部分更为分明。此型贲门癌多位于食管和胃交界以下，少数骑跨在交界处。 (3)溃疡型贲门癌：形成较大的溃疡，多位于交界以下。2.2中晚期贲门癌组织学类型 与早期贲门癌不同，癌组织已侵入胃壁肌层、浆膜层或浆膜外，不论癌灶大小或有无转移，均称为中晚期贲门癌。目前对贲门癌没有特别的组织学分类，均参照胃癌的分类。根据WHO胃癌组织学分类，国内目前也多采用这种分类。各类型主要特点如下：(1) 管状腺癌(分化型腺癌)：癌细胞构成明显的管腔，管腔大小及形状不一。有的管腔很小，称之为腺泡样腺癌。此型腺癌也属于分化较高的腺癌，癌细胞分化也较好，呈柱状或立方形，排列整齐，极性明显。管状腺癌之中，有的分化较高，有的分化较低，所以有高分化管状腺癌，也有中等分化管状腺癌。(2) 乳头状腺癌：癌细胞形成不规则的腔隙，而且癌细胞形成分枝的乳头向腔内突出，其分枝乳头内具有纤维性轴心，但也有时呈假乳头，即无纤维性轴心的乳头。癌细胞呈柱状或低柱状，核增大，畸形，细胞保持一定的极性，属于分化较好的腺癌。有时混有管状腺癌的图像，称为乳头管状腺癌。 (3)粘液腺癌：此型腺癌也形成腺腔，特点是癌细胞能分泌大量的粘液堆积在腺腔内，因此腺腔常常扩张或被挤破裂并浸润间质而形成粘液湖。癌细胞多为柱状，因胞浆内产生大量粘液而淡染，呈淡的嗜碱性。常常见成片的癌细胞脱落到腺腔内或粘液湖内。有时单个脱落的癌细胞由于表面张力的作用而变成球形或印戒样。此型胃癌癌组织内含有大量粘液，在大体标本上呈半透明的胶冻样，所以也有“胶样癌”或“粘液癌”之称。(4)印戒细胞癌或称粘液细胞癌：此型胃癌的细胞多呈分散性浸润，不形成明显癌巢。癌细胞能产生大量粘液，但不分泌到细胞外，因而癌细胞呈球形，同时细胞核被挤压到细胞一侧，癌细胞形如戒指。(5)低分化腺癌：腺管结构不明显，或几乎没有腺管样结构的腺癌(实体癌)，构像变异很大，包括胃髓样癌及硬癌等。 (6)未分化癌：不形成腺样结构的实体性癌，癌细胞较小，核大、浓染、核分裂像多，构成不同程度的片块或条索。(7)少见的胃癌类型：包括胃腺鳞癌、.鳞状细胞癌、肝样腺癌、壁细胞样腺癌、绒毛膜上皮癌及类癌等[6]。①鳞癌：呈现各种分化程度的鳞癌，癌灶周围必须都是胃粘膜，在大多数胃鳞状细胞癌中，都可找到少量腺癌成分。②腺鳞癌：系指在一个癌肿内既有腺癌的形态扩又有鳞癌的成分，两种成分的量几乎相等。如果腺癌中仅含少量鳞状化生成分，则应诊断为腺棘癌。③类癌：属神经内分泌肿瘤。类癌细胞组成互相连缀的条索状或带状，有时排呈菊花样或腺样结构。类癌细胞呈圆形、卵圆形或柱状，大小一致。核圆形空泡状，偶尔可见奇异核出现，通常无核分裂像，胞浆常含嗜酸性颗粒。间质为富含血管的少量纤维组织，一般无坏死及炎性细胞浸润。④壁细胞癌：一般呈实性生长，癌细胞胞浆丰富，含有大量嗜酸性颗粒，磷钨酸苏木素及固蓝染色阳性;免疫组化癌细胞对壁细胞抗体反应阳性，有助诊断。⑤ 肝样腺癌：具有腺样和肝细胞样分化特征的肿瘤细胞，二者混合存在，该肿瘤可产生大量甲胎蛋白，免疫组化检测AFP阳性。一般呈结节状或肿块状。⑥绒毛膜上皮癌：其形态与子宫绒癌相似;少数病例常伴有腺癌成分。免疫组化显示HCG阳性。3. 贲门癌超微结构研究[7]对贲门癌的超微结构目前多参照胃癌，除上述病理组织学类型外，利用电子显微镜，结合免疫组化染色或HE染色，根据其组织发生和分泌的粘液分类，更进一步把胃腺癌分为胃型胃癌和肠型胃癌及壁细胞腺癌，对于原发于胃而具有明显肝细胞分化特征的恶性肿瘤称胃肝样腺癌。而在腺癌或粘液腺癌、未分化癌等不同胃癌中，混合有神经内分泌细胞分化表型的细胞，即肿瘤细胞具有双向分化的特点，这种肿瘤一般仍保持其具腺样分化成分肿瘤的生物学为特征(如高恶性等)，但可以产生5一HT，甚至胃泌素及降钙素等激素，称之为复合性癌。

美国国家综合癌症网( NCCN)每年对各类肿瘤的诊断治疗提出临床实践指南，但其食管癌治疗指南与我国的食管癌治疗理念在某些方面存在较大差异。现将NCCN 2010年版食管癌临床实践指南总体治疗原则介绍如下。1 外科手术原则1.1 术前检查与评估 ①根据胸腹部CT、全身PET(推荐PET-CT)和内镜超声进行临床分期，以评估可切除性；由食管外科医生评估患者行食管切除术的生理承受状况，一般选择生理状况较适宜，且食管癌可切除（距会厌超过5 cm）的患者。②颈段食管癌或上胸段食管癌距会厌不超过5 cm者首选根治性放化疗。1.2可切除的食管癌①Tis/Tla期（肿瘤侵犯黏膜但未至黏膜下层）：可考虑内镜下黏膜切除术( EMR)或食管切除术；②位于黏膜下层（Tlb期）或更深的肿瘤：行食管切除术；③Tl。T3期[包括有区域淋巴结转移(Nl)者]；④T4期肿瘤单纯侵及心包、胸膜或膈肌；⑤ⅣA期病变位于远端食管，腹腔淋巴结可切除且腹腔动脉、主动脉或其他器官未被累及；⑥对于Tis/Tla或Tlb NO/NX期（非颈段）食管癌患者可首选食管癌切除术；而对于Tlb Nl或T2—4 NO~ 1/NX或任何T、任何N Mla(ⅣA期)食管癌患者建议选择新辅助化疗加手术治疗（仅针对食管下段或贲门腺癌），或先行术前放化疗并根据疗效再决定是否行手术治疗，或直接选择根治性放化疗。1.3不可切除的食管癌①T4期：肿瘤累及心脏、大血管、气管或邻近脏器，包括肝脏、胰腺、肺和脾脏等。②ⅣA期：肿瘤位于远端食管，腹腔淋巴结不可切除且腹腔动脉、主动脉或其他器官包括肝脏、胰腺、肺和脾脏被累及。③ⅣB期：远处转移或非区域淋巴结转移。1.4手术方式选择取决于肿瘤位置、可选择的食管替代物、外科医生的经验、习惯及患者的意愿。在诱导治疗过程中患者无法顺利吞咽以致营养不足时，优先选择食管扩张、空肠造瘘术或鼻胃管营养，而非胃造瘘术。可切除食管癌／贲门癌的手术方式：Ivor Lewis食管胃切除术（开腹+右侧开胸）；mckeown食管胃切除术（右侧开胸+开腹+颈部吻合）；经膈肌裂孔食管胃切除术（开腹+颈部吻合）；微创IvorLewis食管胃切除术（腹腔镜+右胸小切口）；微创Mckeown食管胃切除术（右侧胸腔镜+腹部小切口+颈部吻合）；机器人微创食管胃切除术；左侧经胸或经胸腹、胸部或颈部吻合。可选择的食管替代器官包括胃（首选）、结肠、空肠。淋巴结清扫方式包括标准淋巴结清扫、扩大淋巴结清扫( En-Bloc切除)，未接受新辅助放化疗的患者行食管癌切除术时应切除至少15枚淋巴结以得到充分的淋巴结分期；术前行放化疗者淋巴结清扫数目尚无统一标准。根治性放化疗后食管局部复发，且病灶可切除者如无远处转移可考虑行姑息性手术。1.5其他有潜在切除可能的食管癌患者应实施多学科评价以决定治疗手段，包括食管切除术、内镜下黏膜切除术及其他局部治疗方法。2化疗原则 对于局灶性食管癌，所列出的治疗方案包括一些Ⅱ期试验中参加机构的优选方案，这些方案可能并不优于1级证据的方案；对于远处转移的食管癌，多年来Ⅲ期试验并未开展，列出的部分方案来自胃腺癌Ⅲ期试验，该试验也包括下段食管癌和（或）贲门癌患者；对于完全切除（RO切除）后的食管鳞状细胞癌患者，无论有无淋巴结转移术后均无需行辅助治疗；建议化疗前应检查各器官功能和情况是否达适当要求；化疗的疗程、毒性和疗效须与患者及其家属详细交流，同时还应告知降低并发症严重程度和持续时间的预防及处理措施；化疗期间密切观察和处理并发症，准备适当的血制品；化疗后评估患者反应，监测各种远期并发症。2.1术前和术后化疗（仅用于下段食管或贲门腺癌）：①ECF(表柔比星，顺铂和5-Fu)；②ECF调整方案（证据1级）。2.2术前放化疗①顺铂加氟尿嘧啶类（5-Fu或卡培他滨）；②伊立替康加顺铂（证据2B级）；③紫杉醇加顺铂或卡铂（证据2B级）；④多西紫杉醇加顺铂（证据2B级）；⑤多西紫杉醇或紫杉醇加氟尿嘧啶类（5-Fu或卡培他滨）（证据2B级）；⑥奥沙利铂加氟尿嘧啶类（5-Fu或卡培他滨）（证据2B级）。2.3根治性放化疗①顺铂加5-Fu(证据1级)；②伊立替康加顺铂（证据2B级）；③紫杉醇加顺铂或卡铂（证据2B级）；④多西紫杉醇加顺铂（证据2B级）；⑤多西紫杉醇或紫杉醇加氟尿嘧啶类（5-Fu或卡培他滨）（证据2B级）；⑥奥沙利铂加氟尿嘧啶类（5-Fu或卡培他滨）（证据2B级）。2.4术后放化疗（仅用于食管腺或贲门癌） 氟尿嘧啶类5-Fu或卡培他滨）（证据1级）。2.5转移癌或局部晚期癌①DCF(多西紫杉醇、顺铂和5．Fu)（证据1级）；②ECF(证据1级)；③EC调整方案（证据1级）；④伊立替康加顺铂（证据2B级）；⑤奥沙利铂加氟尿嘧啶类（5-Fu或卡培他滨）（证据2B级）；⑥DCF调整方案（证据2B级）；⑦伊立替康加氟尿嘧啶类（5-Fu或卡培他滨）（证据2B级）；⑧紫杉醇为主的方案（证据2B级）；⑨曲妥珠单抗。3放疗原则3.1 -般放疗信息 ①治疗建议须由多学科专家讨论制定，包括肿瘤外科学、肿瘤放疗学、肿瘤内科学、放射学、胃肠病学和病理学的专家。②必要时由多学科专家对CT扫描、钡餐、超声内镜、内镜检查和PET/PET-CT扫描进行回顾研究，以提示治疗剂量和范围界限。3.2模拟和治疗计划 ①鼓励CT下模拟定位和三维治疗。②条件适宜，静脉和（或）口服造影剂可增强靶区的CT模拟。③由于日常操作的重复性，强烈推荐固定化设备。④大体肿瘤区域( GTV)应包括经过计划扫描和上述其他检查确认的原发肿瘤和受累区域淋巴结；临床靶区( CTV)应包括有镜下残留病灶风险的区域。部分特定区域淋巴结转移的对风险主要取决于原发肿瘤的起源部位；计划靶区( PTV)应包括肿瘤及上、下两端各5 cm的边缘、两侧1.5～2 cm的放射边缘，呼吸运动引起的误差须考虑在内。3.3放射野遮挡及剂量常规放射野遮挡很必要，可减少正常组织包括肝（60%肝<30 Cy）、肾(至少2/3单肾<20Gy)、骨髓(<45 Gy)、心脏（1/3心脏<50 Cy，尽可能保证左心室受量最小）和肺不必要的剂量照射。放射剂量一般为50—50.4 Cy(1.8～2 Cy/d)4支持治疗注意事项及最佳原则4.1 注意事项对于可处理的急性毒副作用，避免中断治疗或减少剂量，在间歇期应对患者进行密切观察和进一步支持治疗；放疗期间患者每周至少接受一次检查，包括生命体征、体质量和血细胞计数；酌情预防性给予止吐药，必要时予制酸和止泻剂；估计患者摄人热量<1 500 kcal/d时可考虑行口服或肠内高营养，必要时行空肠造瘘进食；放化疗和早期恢复期间足够的肠内或静脉水化物是必需的。4.2最佳原则①吞咽困难：食管癌引起的吞咽困难常来源于梗阻，但也可能源自肿瘤引起的食管运动障碍。故应评估病变范围、吞咽功能损害程度[不能吞咽口水、只能吞咽液体、可吞咽半流质（同婴儿食物）、能吞咽直径<18 mm的固体食物并充分嚼碎、无需特别注意大小及咀嚼即能吞咽固体食物（吞咽困难症状可能是暂时性的）]并明确吞咽困难病因。②梗阻：a．完全性食管梗阻：可行内镜下管腔重建治疗；无条件行内镜治疗或内镜治疗失败者应建立肠内营养通路；术中放置空肠营养管（拟行食管切除术者）或行胃造瘘术置管（不行食管切除术者），并可尝试通过胃造口处行逆行内镜治疗；可考虑以近距离放射疗法代替外放射治疗；其他方法包括化疗、手术。b．严重食管梗阻：内镜下管腔扩张；导丝、球囊扩张；临时应用可取出的小直径支架(8 ~16 mm)取代大直径支架，但可能导致不可控制的胸痛、出血和穿孔；其他上述措施。c．中度食管梗阻（可进食半流质）：间断内镜治疗是必须的，亦可考虑上述措施。③疼痛：与肿瘤相关疼痛参见NCCN成人肿瘤疼痛治疗指南中PAIN-1部分；食管架置入所致不可控制的严重疼痛应即刻内镜下取出支架。④出血：食管癌急性出血常继发于食管主动脉瘘，多提示为肿瘤中晚期；内镜下检查和治疗可能造成突然性大出血，应谨慎实施；肿瘤表面出血者可采用内镜电凝技术如双极电刀和氩气电刀：肿瘤造成的慢性失血可行外放射治疗。⑤恶心、呕吐：最好依据NCCN推荐的止吐指南进行治疗。

78岁男性患者，声嘶1月入院，胸部CT见左上肺巨快占位，侵及主动脉弓及喉返神经，纤支镜取活检病理：小细胞肺癌。给以“顺铂+长春瑞滨”三次，肿瘤无明显变化，再给“卡铂+阿霉素+丝裂霉素”三次，仍无明显变化。最后行放疗30Gy后肿瘤基本消失。从发现肿瘤到现在已经11个月。