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认识药物超敏反应综合征一、什么是药物超敏反应综合征？??药物超敏反应综合征又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应，是一种少见且可危及生命的药品不良反应，其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害。发病率不详，致死率较高。二、可能引起药物超敏反应综合征常见药物有哪些？??可引起药物超敏反应综合征的常见致敏药物包括抗癫痫药物（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪）、抗生素（β内酰胺类、磺胺类、抗结核病药、四环素、氨苯砜、米诺环素）、阿巴卡韦、奈韦拉平、解热镇痛药（布洛芬）、别嘌醇和柳氮磺吡啶等。三、发生药物超敏反应综合征药物，常见表现有哪些？??潜伏期长是药物超敏反应综合征特征之一，皮肤症状一般于服用致敏药物后2～6周出现。早期皮损多为泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹，也可为湿疹样或荨麻疹样，少数可出现无菌性脓疱和紫癜等损害，严重者可出现类似剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等皮损。约25%的患者可出现面部、眼睑和/或手部水肿。还可能出现发热、淋巴结肿大等。四、怀疑发生药物超敏反应综合征，怎么办？??患者遇到服药后出现发热、面颈部或手足部特征性水肿性红斑、淋巴结肿大、内脏器官受累和嗜酸性粒细胞升高时，应高度怀疑药物超敏反应综合征。??及时就医，早期诊断和停用致敏药物对改善患者的预后至关重要。特别注意的是避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药，因为药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化。?庞福佳医生的科普号
7.8世界过敏性疾病日｜一文解析重症药疹——SJS/TEN与DRESS的异同每年的7月8日是世界过敏性疾病日，由世界变态反应组织（WAO）联合各国变态反应机构共同发起，旨在提高公众对过敏性疾病的认识，并促进预防措施的实施。过敏性疾病在全球范围内影响着大量人口，据WAO的流行病学调查显示，30个国家的总人口中有22%的人患有过敏性疾病，包括过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物过敏、药物过敏等。重症药疹是一种特别严重的药物反应，其特点是病情发展迅速、皮损广泛，并伴有全身中毒症状及内脏受累。重症药疹包括Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、药物超敏反应综合征（DIHS或DRESS）和急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）等亚型。在世界过敏性疾病日之际，得码学苑特别介绍SJS/TEN和DRESS这两种重症药疹的异同点，以增进公众对这些严重药物反应的理解和认识。01?定义SJS/TEN是由药物引起的皮肤黏膜反应，表现为水疱、泛发性表皮松解，可伴有多系统受累，超过90％患者累及黏膜，且通常累及≥2处不同部位[1]。SJS/TEN代表一组疾病谱，SJS为轻型（表皮松解面积＜10％体表面积），TEN为重型（表皮松解面积＞30％体表面积），介于两者间为重叠型SJS-TEN。药物超敏反应综合征（DIHS/DRESS)是一种罕见致命的全身性药物过敏反应，表现为广泛皮疹伴内脏器官受损、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞和异型淋巴细胞增多[2]。临床表现多样，病程迁延，停用致病药物后病情仍可继续加重。02?病因及发病机制SJS/TEN发病与药物和机体遗传背景相关，25％～33％病例不能明确归因于某一药物，常见药物包括抗惊厥药、抗抑郁药、磺胺类药、非甾体抗炎药、抗感染药物及靶向药物，此外感染、疫苗接种、全身疾病、造影剂、植物和食物等因素与疾病发生发展也有一定的相关性[3]。SJS/TEN是由药物特异性的细胞毒性T细胞介导的反应,目前认为主要组织相容性复合体(MHC)I类分子将药物提呈给CD8+T淋巴细胞，皮肤内T细胞被激活并大量增殖,最终导致角质形成细胞凋亡[4]。Fas配体(FasL)、穿孔素、颗粒酶、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，干扰素γ(IFN-γ)及一氧化氮合酶等分子均与SJS/TEN的发生发展高度相关。图1.SJS/TEN中T细胞活化模型[4]DRESS是由CD8+T细胞介导、针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应。80％病例存在明确致病药物，常见药物包括抗癫痫药、别嘌醇、磺胺类、抗生素、美西律等。发病机制涉及药物代谢过程中相关酶缺陷、药物理化特性、遗传易感性、影响药物代谢或排泄的基础疾病、机体免疫状态、潜伏感染病毒再激活等因素，其中核心环节是嗜酸性粒细胞浸润皮肤并导致组织损伤[5]。与其他类型药疹相比，DRESS急性期IL-5、嗜酸性粒细胞趋化因子-1和TARC水平明显升高，IL-5与IL-5受体(IL-5R)结合激活下游的细胞内信号通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K，进而驱动激活嗜酸性粒细胞。03?临床表现SJS/TEN通常在最初持续用药后4天～4周发病，发病前期出现发热和类似上呼吸道感染的前驱症状，临床表现为面部和躯干部位疼痛性靶形红斑，并蔓延至四肢及其他部位，头皮通常不受累，手掌和足底也极少受累[6]。随着疾病进展，可形成水疱和大疱，数日内皮肤开始坏死脱落，尼氏征阳性。几乎所有患者均出现眼、口和生殖器黏膜损害，病情严重者可累及系统多器官。DRESS症状通常发生在用药后2～8周，前驱期常表现为发热、淋巴结肿大等非特异性症状。皮疹初始时为斑丘疹，逐渐进展融合成红斑，还可表现为紫癜、浸润性斑块、脓疱、剥脱性皮炎和靶形皮损等，皮损常对称分布于躯干和四肢，面部水肿明显[7]。DRESS患者黏膜受损较少且通常为轻度，还可累及多器官，其中肝损伤最常见。疾病急性期缓解后常会出现复发或急性加重，激素减量过快、再次致敏、疱疹病毒6激活是常见的可能原因。图3.DRESS皮肤表现（图源网络）04?实验室检查和组织病理SJS/TEN患者常有贫血和淋巴细胞减少，嗜酸性粒细胞增多不常见，约1/3患者存在中性粒细胞减少，与预后不良有关，SJS/TEN患者可能出现低白蛋白血症、电解质失衡、转氨酶升高和血糖增高等情况。血清尿素氮＞10mmol/L、血糖＞14mmol/L、血清碳酸氢盐水平＜20mmol/L是重症SJS/TEN的标志。完善组织病理对SJS/TEN诊断及鉴别诊断至关重要，组织病理表现为角质形成细胞凋亡到大面积表皮坏死等不同程度的表皮损伤[8]。表皮改变与基底细胞空泡变性及表皮下大疱形成有关，较少累及皮肤附属器，真皮可见部分血管周围淋巴细胞、组织细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润。图4.SJS/TEN组织病理表现（图源网络）多数DRESS患者可出现外周血白细胞增多、嗜酸性粒细胞计数和比例升高，但部分患者嗜酸性粒细胞改变在早期并不显著，在发病后1～2周才出现，外周血非典型淋巴细胞比例增加对疾病诊断有一定价值。DRESS组织病理表现为真皮浅层血管周围炎，可出现一定数目的嗜酸性粒细胞和非典型淋巴细胞，受累淋巴结组织病理表现为良性淋巴样增生或假性淋巴瘤样组织学模式[9]。图5.DRESS组织病理表现（图源网络）05?疾病严重程度评分和诊断标准SCORTEN评分是Bastuji-Garin等在2000年制订的SJS/TEN进展期评分体系，该评分通过7项与SJS/TEN死亡率相关因素来对患者死亡率进行评估，推荐所有SJS/TEN患者入院24小时内进行SCORTEN评分[10]。表1.DRESS临床诊断标准图6.DRESS严重程度评估（图源网络）06?治疗方案SJS/TEN致死率高，尽早识别并立即停用任何可能致敏药物是治疗中关键步骤，支持治疗是主要治疗手段，包括创面治疗、液体和电解质管理、营养支持、眼部治疗、体温管理、疼痛控制、监测防治二重感染等。临床上可系统应用糖皮质激素，中重度SJS/TEN患者推荐使用1.5～2mg/kg/d起始量，疗程一般为7～10天，控制病情后可逐渐减量；静脉注射免疫球蛋白也被证实有效，推荐剂量为400mg/kg/d，连用3～5d；此外环孢素、TNF-α拮抗剂(英夫利昔单抗、依那西普)及血浆置换也被证实有效；大规模临床试验证实治疗前检测风险HLA基因对预防SJS/TEN至关重要[11,12]。早期诊断和停用致敏药物对改善DRESS患者预后至关重要。由于药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化，急性期应避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药；糖皮质激素为首选治疗，推荐成人剂量为1.0mg/kg/d，儿童1.5mg/kg/d，临床病情和实验室指标稳定后逐渐减量，8～12周或更长时间缓慢逐渐减量至停药；此外静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制剂和单克隆抗体(TNF-α拮抗剂)等系统治疗也被应用到DRESS患者临床治疗中；若证实有病毒再激活且有病毒导致器官损伤的证据，或怀疑病毒再激活是重症并发症的促进因素，则需要应用更昔洛韦进行抗病毒治疗[13,14]。图7.IL-5靶向单抗的结构和作用机制[15]SJS/TEN和DRESS均属于重症药疹，皮疹严重且通常累及多系统，对生命健康造成巨大威胁。两者在病因、发病机制、临床表现和治疗等各方面有一定相似之处，但也存在很大差异，厘清两者间的异同点对临床挽救患者生命至关重要。盛景祖医生的科普号
皮科实例派｜药物超敏反应综合征临床病例患者，男，56岁。以“发热13天，周身红斑12天”为主诉入院。13天前，患者着凉后出现发热，体温最高39.5℃，伴寒战，咳嗽，自行服用罗红霉素及扑热息痛。1天后双上肢出现红斑丘疹，渐增多至颈部、躯干、双下肢，伴头颈部淋巴结肿大，于当地诊所静滴氨曲南治疗无好转。遂就诊于我院急诊，诊断“药物超敏综合征”，予甲泼尼龙60mg日一次静点治疗后周身皮疹部分消退、面部肿胀减轻，收入院进一步诊治。专科查体：周身皮肤干燥、潮红、脱皮，伴有大量皮屑，躯干、四肢散在针尖大红斑丘疹，面部可见大量细碎薄屑，无黏膜损害，皮温稍高。皮肤病理：真皮浅层血管周围较为致密淋巴细胞浸润，表皮轻度银屑病样增生，基底层完整，灶性角化不全。非特异性皮炎，可见药物性皮炎，请结合临床。HE染色（40×）HE染色（40×）根据患者服药史、症状、体征及辅助检查，该患者目前考虑诊断为药物超敏反应综合征（druginducedhyper-sensitivitysyndrome，DIHS）。药物作用于机体，除了发挥治疗的功效外，还会由于种种原因而产生某些与药物治疗目的无关而对人体有损害的反应，其中药物超敏反应就是一种人体接触药物后引发的严重、可致人死亡的过高免疫应答反应。药物超敏反应综合征(DIHS)是一种由有限特定药物引起、累及多器官系统、威胁生命的药物不良反应，其特征是潜伏期较长，伴发热、皮疹、内脏损害特别是肝炎的三联症状。本病的确切发病率不详（最常见的致敏药物是抗惊厥药和磺胺药，发病率约为1/10000），致死率可达10%。临床上具有发病延迟、症状迁延、双峰表现、多种不同结构药物交叉过敏及病毒感染等独特的复合特征，呈现多样化表现，易误诊误治。病因及发病机制DIHS的发病机制尚未完全阐明，一般认为是由CD8+T细胞介导、针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应（通常＞3周）。引起DIHS的药物种类比较有限，不同药物诱发的DIHS在临床特征上有区别。常见致敏药物包括抗癫痫药物（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪）、抗生素（β内酰胺类、磺胺类、抗结核病药、四环素、氨苯砜、米诺环素）、阿巴卡韦、奈韦拉平、解热镇痛药（布洛芬）、别嘌醇和柳氮磺吡啶等。临床特征潜伏期长是本病特征之一，皮肤症状一般于服用致敏药物后2～6周（平均3周）出现。患者皮疹出现数天前，常出现瘙痒和发热的前驱症状，体温可波动在38~40℃，持续数周。主要表现为皮肤损伤、全身反应、器官反应等多方面。临床上遇到患者服药后出现发热、面颈部和/或手足部特征性水肿性红斑、淋巴结肿大、内脏器官受累和嗜酸性粒细胞升高时，应高度怀疑DIHS。与普通型药疹不同的是，停止使用致敏药物后皮疹不会很快消退，可出现再次加重（双峰）或多次加重（多峰）现象，这可能与药物交叉反应、药物诱导的免疫抑制及病毒再激活有关。1、药物引起的皮肤损伤：皮疹呈多形性，早期皮损多为泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹，也可为湿疹样或荨麻疹样，少数可出现无菌性脓疱和紫癜等损害，严重者可出现类似剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等皮损。2、药物引起的全身性反应：淋巴结病、肝炎、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多等3、药物引起的器官反应：内脏损害多迟于皮肤损害，也有部分患者发生在皮损之前。DIHS可累及多个不同的脏器系统，最常累及血液系统和肝脏。同时可累及肾、肺、心脏、神经系统、胃肠道和内分泌系统等，造成不同程度的脏器损伤4、DIHS的死亡率可达10%，最常见的致死原因是暴发性肝炎和肝坏死诊断标准应进行病史采集、全面体检和必要的实验室检查，包括服药种类、皮疹出现时间和演变特点、内脏受累的实验室指标等，并积极排除其他潜在的严重疾病，包括感染、肿瘤、自身免疫性疾病等。组织病理学：DIHS皮损组织病理改变大多为非特异性。表皮可有散在坏死的角质形成细胞，真皮有较多的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，还可伴有真皮水肿。如果真皮浸润细胞具有向表皮性倾向时需与皮肤淋巴瘤及假性淋巴瘤鉴别。鉴别诊断1、发疹性药疹：DIHS的早期症状与之相似，但前者有4点可供鉴别：发病较迟；发热；面部和(或)手足部特征性水肿；多发性淋巴结增大。2、红皮病：常可找出红皮病发病原因，皮损组织病理活检有助提示原发皮肤病。3、药物性假性淋巴瘤：起病慢，进展亦慢，皮损常为孤立的结节或斑片。4、急性泛发性发疹性脓疱性皮病(AGEP)：DIHS的脓疱数量少，AGEP好发于褶皱部位，其脓疱出现早、痊愈快、通常嗜酸性粒细胞计数为1.5×109／L。5、Stevens-Johnson综合征(SJS)：两者的临床与皮损组织病理表现不同，SJS大疱在表皮，而DIHS大疱是真皮水肿所致，DIHS无黏膜损害或很轻。6嗜酸性粒细胞增多综合征：该病与药物致敏无关。皮损常为皮炎、湿疹样改变，也可为风团样斑块。外周血嗜酸性粒细胞绝对计数>1.5xl09／L，持续6个月以上。皮损组织病理检查示真皮血管周围常有较多嗜酸性粒细胞浸润。临床治疗早期诊断和停用致敏药物对改善患者的预后至关重要，系统应用糖皮质激素是目前DIHS的主要治疗手段。DIHS的临床变异较大，治疗应注意个体化原则，治疗方案应根据内脏器官受累的严重程度选择。应根据患者病史、服用药物的理化特性、潜伏期以及既往报道来判断药物与本病的相关性。对症治疗包括降温、外用糖皮质激素软膏减轻皮肤症状。不宜采用糖皮质激素冲击疗法以及糖皮质激素冲击治疗无效的重症DIHS患者，可考虑使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。急性期应避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药，药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化。多数DIHS患者停止致敏药物后可完全康复，临床病程和预后在个体间存在较大差异。皮肤方面的主要后遗症是慢性剥脱性皮炎，也可出现色素改变和瘢痕。患者在数月到数年后出现自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病样移植物抗宿主病样皮损、红斑狼疮和白癜风等，称为免疫重建综合征，其中以甲状腺疾病最为常见。盛景祖医生的科普号