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“生殖免疫”之我谈经常会有人问我，为何你们科室叫生殖免疫科？而不叫流产科、保胎科、内分泌科？仔细回想，其实人生有很多偶然和必然，任何一段走过的路都是今后的宝贵财富。博士期间我有幸跟随我国妇产科生殖免疫的创始人林其德教授学习，亲眼目睹仁济西院内面带焦灼无奈而又满怀期盼的患者和家属，他们提前好多天，披着军大衣、带着小凳子，为的就是等着挂林教授明天后天的号，为的就是想顺顺利利把孩子生下来，不再反复流产。我也意识到这部分病人和家属的不易，而一位医生哪怕医术再卓越，也无法解决这么多病人的需求。博士毕业来到一妇婴，在时任院长段涛教授的支持和鼓励下，我单枪匹马开设了“习惯性流产”专病门诊。短短几年时间，我帮助很多自然流产五次、六次，甚至十次以上的女性圆了做妈妈的梦（搜索阅读《苦尽甘来》、《只要你愿意，我们风雨兼程》），一传十、十传百，越来越多习惯性流产的女性从天南海北来到一妇婴寻求治疗。我孤军奋战到极限，段涛院长亲自坐镇，提出组建团队，分级诊疗，建立亚专科。但科室名字该怎么取？我纠结良久。导师说过：其实人体免疫系统会排斥外来物，就像移植排斥。正常妊娠状态时，母亲的免疫系统会保护胎儿，不会排斥胎儿这种半同种异体移植物，这是一个免疫平衡状态。倘若这种免疫平衡状态被打破，母体就会排斥胚胎的着床、植入，影响正常妊娠的建立，所以有些人就表现为不孕、自然流产、胎死宫内等等情况。这就是广义的“生殖免疫学”。于是，在段涛院长的推动下，科室正式命名为“生殖免疫科”，诊疗的患者群体主要是：不孕不育、胚胎移植失败、生化妊娠、复发性流产、胎儿宫内发育迟缓、羊水减少、胎死宫内等在求子之路上遇到重重困难的女性。“不孝有三，无后为大”，我们为了帮助这些焦虑和心碎的女性，会细致系统全面帮她们梳理病史，病因筛查，明确诊断后进行精准规范的治疗。现在已经形成门诊、超声和实验室诊断，集医疗、教学、科研和互联网医疗于一体的10人以上年轻团队。?随着近些年来环境因素和生活方式的改变、生育年龄的延迟，这部分群体的发病率逐渐呈现上升趋势，保胎门诊和“生殖免疫”门诊在大大小小的医院也如雨后春笋般涌现。但是?“生殖免疫”这个名字逐渐被大众狭义化，部分医生认为“生殖免疫”就是看免疫问题，很多患者也是趋之如骛，经常会要求查查免疫。医生，试管医生让我来查免疫！医生，早产医生让我来查免疫！医生，我什么都查了，你帮我查查免疫，我到底有没有免疫问题？医生，你说我没有免疫问题，那我问题出在哪里？医生，我所有免疫的用药都用了，怎么还是失败了呢？......其实，不孕不育、胚胎移植失败、生化妊娠、复发性流产、胎儿宫内发育迟缓、羊水减少、胎死宫内等这些患者的病因实在是太复杂，可以包括遗传、内分泌、解剖结构、感染、免疫和易栓等因素，“免疫”其实只是原因之一，占比20%左右，不是每个人都有免疫问题，不是每个人都要免疫治疗。而是要通过系统病因筛查，明确诊断后进行精准治疗，才能保障母亲不会排斥半同种异体移植物——胎儿这样的一个人类奥妙的“生殖免疫”事件。因此，你我她的经历相同，但具体的病因有相同、也有不同，不是每个患者都要吃阿司匹林、强的松、羟氯喹，也不是每个患者都要注射低分子肝素和免疫球蛋白。所以，希望大家能够理性看待“生殖免疫”，不要把“生殖免疫”妖魔化和神化！上海市第一妇婴保健院生殖免疫科科普号
细胞因子是什么？在临床工作中，我们经常会开到细胞因子检测这个检查，那这个结果到底有什么意义呢？一．?什么是细胞因子细胞因子(cytokine，CK)是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、、肿瘤坏死因子、集落细胞刺激因子、趋化因子、生长因子在复发性流产病因中，细胞因子与炎症、内异症、凝血、免疫等密切相关，最终影响母胎界面TH1/TH2免疫平衡，继发流产。Th1细胞因子包括白介素2（IL-2）、白介素12（IL-12）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、肿瘤坏死因子（TNF）-β和干扰素-γ等细胞因子，这些细胞因子可促进T细胞介导的免疫应答，也就是细胞免疫，是释放引起炎症作用的细胞因子，它表现为免疫杀伤；可介导细胞免疫、炎症反应、迟发型超敏反应，对着床、滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生存是有害的。Th2细胞因子主要分泌白介素4（IL-4）和白介素10（IL-10）等细胞因子，与B细胞增殖、成熟及抗体生成有关，主要功能是介导同种排斥反应的免疫耐受，也就是体液免疫应答，抑制Th1反应，表现为免疫保护，防止对滋养细胞和胎儿的继发性损伤，使妊娠得以成功进行。如果妊娠期母胎界面Th1/Th2型细胞因子平衡失调，当Th1型细胞因子占优势时，就可能损伤胎盘滋养细胞及胎儿导致流产的发生；Th2型细胞因子占优势时，能有效的抑制Th1型细胞反应，促进胚胎的生长发育。一旦Th1/Th2之间的平衡状态被打破，将可能导致反复流产的发生。二．?细胞因子15项的临床意义?1.IL-1β：机体最早期促炎因子，参与急性期炎性反应，临床中可用于评估炎症性疾病炎性损伤。2.IL-2：可增强T细胞的活化增殖，可增强CTL和NK细胞的杀瘤活性，对着床、滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生存是有害的。3.IL-5：可促进嗜酸性粒细胞分化、成熟、趋化和活化，可用于评估过敏性皮炎和移植物抗宿主病。4.IL-8：重要中性粒细胞趋化因子，在感染后迅速升高；可更全面的参与疾病的炎性评估。5.IFN-α：促炎性细胞因子，参与非特异性免疫应答，可体现系统性红斑狼疮发生发展过程。6.IL-4：抑炎性细胞因子，与IL-5可协同促进体液免疫反应，及促进抗体IgE类别转换。7.IL-6：重要的促炎性细胞因子，在感染后迅速升高；可更全面的参与疾病的炎性评估，IL-6＞1000pg/mL时，提示疾病预后不良，在感染性疾病中有重要意义。其参与妊娠期高血压发生。8.IL-10：为重要的抑炎因子，具有免疫抑制效应，降低机体免疫反应。防止对滋养细胞和胎儿的继发性损伤，使妊娠得以成功进行。9.IL-12p70：NK细胞效应最强刺激因子，可增强NK细胞、巨噬细胞和CTL细胞的杀瘤效应，通过间接作用抗肿瘤血管生成，增强机体抗肿瘤免疫反应。?10.IL-17：重要的促炎因子，参与多种自身免疫性疾病进展，其水平越高提示自免疾病病情越重，在自免疾病中有重要意义。11.IFN-γ：重要的促炎性细胞因子，可促进Th0细胞向Th1细胞转化，同时是病毒感染特异性细胞因子，并且可增强机体NK细胞，CD8+T细胞杀伤效应，导致妊娠失败。?12.TNF-α：重要促炎因子，TNF-α的产生增加也能够造成氧化应激，参与妊娠期高血压的发生。?13.粒系集落刺激因子：与机体免疫系统活化，尤其是与细胞活化有关。?14.粒-巨噬细胞集落刺激因子：是一种关键性的造血生长因子，能刺激多种造血细胞的增殖和分化。如刺激粒细胞和巨噬细胞、嗜酸性、嗜碱性粒细胞的功能活动。?15.TNF-β：来源于T淋巴细胞，引起肿瘤组织出血、坏死和杀伤作用，引起抗感染的炎症反应效应，以及对免疫细胞的调节、诱生作用。三．?细胞因子联合检测的意义不同患者由于个体性差异，细胞因子升高类型可能有差异，因此测15项细胞因子比监测6项细胞因子可以更全面发现细胞因子风暴，及时指导临床治疗。同时，可全面分析非特异和特异性免疫反应，更全面评估免疫状态，针对性治疗。并且，对于治疗前后的机体可以进行精准、客观评估。四．综上所述1.细胞因子和其他免疫分子一样，也是“双刃剑”，因其具有“多效性、重叠性、协同性、拮抗性及多相性网络性效应，所以，监测15项细胞因子可更客观反映机体免疫，指导针对性免疫治疗。2.对于复发性流产，针对细胞因子异常，我院有着非常丰富的免疫治疗经验。针对选择：淋巴细胞主动免疫治疗（LIT）（因效果及风险存在争议，现应用较少）；免疫抑制剂（泼尼松、环孢素、他克莫司）、人免疫球蛋白、TNF-α抑制剂、培塞利珠单抗、阿达木单抗等生物制剂，帮助更多的复发性流产患者。【参考文献】1.?张冬茜《细胞因子12项》唐山市人民医院2023-12-282.?陈建明.《复发性流产》.广东科技出版社，2016.6:?208-228.3.李大金.《生殖免疫学》.复旦大学出版社，2008.8：93-954.陈慧，陈立斌，宋小侠，等．UＲSA患者外周血免疫细胞特征及其意义的临床研究．?中山大学学报(?医学科学版)?，2010，31(4):467-471．?5.刘长明，丛林．免疫型复发性流产的发病机制与治疗．国际妇产科学杂志，2011，38(5):398-401，406．6.曹雪涛.医学免疫学(第7版)[M].北京:人民卫生出版社，2019：49-74.赵龙医生的科普号
子宫动脉与不良妊娠结局随着受精卵的着床，标志着妊娠的开始，母体的血流动力学会发生巨大的变化，妊娠期胎儿的生长发育依赖于母体的血液供应，妊娠早期母胎之间形成子宫-胎盘循环，保证胎儿的正常发育，所以子宫动脉的血液循环则显得至关重要。一子宫动脉与不良妊娠结局的病理生理子宫血供来源于子宫动脉及其分支，包括供应子宫肌层的弓形动脉及子宫内膜的螺旋动脉；子宫动脉为女性子宫提供养分，在孕期子宫动脉血流循环的正常运行对于妊娠则至关重要。成功的妊娠依赖于在母体与胎儿之间适当转运氧气、营养和废物，对这一点至关重要的是在妊娠早期子宫-胎盘循环空间（UPCS）的滋养层介导的发育过程，UPCS是氧气和营养交换发生的位置，在UPCS形成过程中，移出血管的滋养细胞侵入螺旋状动脉壁，将它们从小口径、高阻的血管转变成宽口径、低阻力的血管，这些血管将血液输送到低气压的绒毛间隙。其形成包括滋养层入侵和螺旋动脉重塑，分为两个阶段，第一阶段发生在8-10周，第二阶段发生在14-16周，UPCS的发育不足进而会导致了胎盘的阻力增加，从而导致子宫动脉阻力的增加。在正常妊娠中，子宫动脉的阻力随着妊娠的推进而减小，获得低阻力循环的失败与随后的妊娠不良结局的风险相关。受损的胎盘与螺旋动脉的滋养层入侵失败或不足有关，从而增加了子宫动脉血流的阻力。子宫-胎盘循环处于高阻力状态将导致广泛的内皮细胞损伤，损害血管的完整性，并在小动脉中形成动脉粥样硬化的过程，最终导致血管闭塞、局部缺血坏死，进而导致胚胎停止发育、子痫前期、胎儿生长受限等妊娠不良结局的发生。二子宫动脉与不良妊娠结局病理状态下，滋养细胞对胎盘螺旋动脉的侵蚀受到抑制，子宫肌层螺旋动脉保持原状不扩张或轻度扩张，母体血流通过血管所受阻力较正常妊娠大，单位时间内注入绒毛间隙的母体血流少，影响胚胎的生长和发育，RI和S/D处于高水平状态，易导致胚胎停止发育、妊娠期高血压疾病，胎儿生长受限，羊水过少等并发症。病历分享郭女士，33岁，胚胎停止发育2次；第一次：2021年5月孕7周，有卵黄囊胎芽胎心，胚停后行药流+清宫术；第二次：2023年4月孕6+周，有卵黄囊、无胎芽胎心，自然流产。此次怀孕末次月经2023年10月25日，11月23日查血HCG94.2mIU/ml提示怀孕，遂来我院要求妊娠监督，防止流产再次发生；11月29日孕35天彩超示双侧子宫动脉19.15，给予中药丹川颗粒口服并嘱其适量活动；12月5日孕41天复查彩超示双侧子宫动脉20.44，停用丹川颗粒改为丹参川芎嗪注射液100ml静脉输液；12月8日孕44天复查彩超示双侧子宫动脉21.25，继续给予丹参川芎嗪注射液100ml静脉输液，同时加用鲁南欣康20mg阴道上药3天；12月11日孕47天复查彩超示双侧子宫动脉13.37较前明显下降，停用丹参川芎嗪注射液；此后多次复查彩超双侧子宫动脉均在正常范围内波动；同时监测血HCG翻倍佳，峰值达189437mIU/ml；具体情况可看上图三总结妊娠期胎儿的生长发育依赖于母体的血液供应，母体的血液供应决定了胎盘的供血供氧，所以胎儿的正常发育完全依靠子宫动脉的血液循环。孕前或孕早期监测子宫动脉是很重要的，若发现子宫动脉阻力高，及时给予药物对症治疗，可提高胚胎着床率，改善不良妊娠结局的发生率。参考文献：【1】子宫动脉预测妊娠不良结局及并发症的进展卢磊刘继红代树花【2】早孕前、后子宫动脉血流与妊娠结局相关性研究李绅王美耿顺玲付锦华赵龙医生的科普号