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TP53突变的横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤放疗不敏感横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤是儿童常见的肉瘤，经积极的综合治疗，超过70%以上的局限期患者获得治愈，有远处转移的患者则治愈率低一些。?然而，当患者复发以后，预后都很差，很少有长期幸存者。与复发有关的因素很多，包括肿瘤部位、大小、不良的基因等等，其中放疗失败也是复发的常见原因。?目前改善儿童肉瘤的放疗策略主要是优化放疗剂量和范围，没有考虑潜在的分子特征的影响。?放疗后的肿瘤组织的反应存在明显的多样性，但尚不清楚是什么原因导致了肿瘤对放疗的不敏感。?TP53是恶性肿瘤中最常见的基因异常。TP53基因本身是一种抑癌基因，其野生型能保护机体不发生肿瘤。当发生突变后，突变型的TP53不仅抑制肿瘤的功能丧失，反而获得了致癌活性，导致肿瘤的发生。?即使在没有基因突变的情况下，TP53蛋白也经常发生功能失调。例如，TP53容易被E3-泛素连接酶MDM2和MDM4靶向降解，使得TP53的活性受到抑制。?又比如，肿瘤抑制因子ARF由CDKN2A/B位点编码，能抑制MDM2-TP53的相互作用，而CDKN2A/B位点的基因缺失是TP53通路失活的常见原因。?有研究显示，TP53通路在辐射诱导的DNA修复和细胞周期中起着重要作用，TP53突变在儿童的弥漫性脑桥胶质瘤和神经母细胞瘤中已被证实与放疗不敏感相关，在成人的子宫内膜癌和头颈部肿瘤也与放射不敏感有关。?最近，美国的纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Casey教授团队在横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，分析TP53突变对患者的放疗效果的影响。?该研究对109例横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤患者进行了基因测序。其中的59例横纹肌肉瘤患者中有8例（14%）存在TP53突变，50例尤文氏肉瘤患者中有9例（18%）存在TP53突变。?共进行了286个部位的放疗，其中TP53突变型的肿瘤部位有40个，TP53野生型的肿瘤部位有246个。有任何TP53通路改变的肿瘤（包括TP53突变、TP53没突变但MDM2/4扩增和/或CDKN2A/B缺失）有78个，没有这些改变的肿瘤有208个。?照射肿瘤进展定义为在放射治疗范围以及周围1厘米以内出现肿瘤复发或进展。出现这种情况代表肿瘤对放疗不敏感，放疗失败。?研究结果显示，TP53突变与照射肿瘤进展的风险增加相关，发生风险比没突变的患者高2.8倍。TP53通路的任何改变包括TP53突变、MDM2/4扩增或CDKN2A/B缺失的病人放疗后肿瘤复发或进展也相对较多。?与TP53野生型肿瘤相比，TP53突变肿瘤在辐照区域外的远处肿瘤进展也增加。?TP53突变患者的3年总生存率更差，只有约20%，而无突变者约70%。无论在横纹肌肉瘤或尤文氏肉瘤都看到这种差异。?CDKN2A/B缺失的尤文氏肉瘤患者的生存率较低，但与横纹肌肉瘤生存率无关。MDM2/4扩增与患者的生存率无关。?可见横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，TP53的突变确实导致肿瘤对放疗的抵抗。究其原因可能是在辐射反应中没有细胞周期G1的阻滞以及辐射诱导的肿瘤细胞死亡过程受到抑制。当然，可能还存在其他机制。?因此，建议治疗前对这些病人进行常规的TP53通路相关基因的检测，对指导治疗、估计预后有重要作用。?针对相关基因变异的治疗探索已逐渐开展相关的临床研究。甄子俊医生的科普号
质子放疗在儿童横纹肌肉瘤的应用进展横纹肌肉瘤是儿童和青少年中最常见的软组织肉瘤，恶性度高，具有局部侵袭性和高度转移倾向。?横纹肌肉瘤可以发生在身体的任何部位，其中在头颈部和泌尿生殖系统的发生率最高，分别占35%和25%，临床表现变异性大。?目前经过现代的多模式治疗，局限性横纹肌肉瘤患者的总生存率已超过70%。?横纹肌肉瘤治疗现况?横纹肌肉瘤的治疗具体要参考肿瘤大小和局部浸润性、区域淋巴结受累、远处转移、肿瘤部位、初始手术后残留肿瘤的程度和患者的年龄等等，进行危险分层，确定治疗强度。?近年来，越来越多预后因子被发现，包括FOXO1融合、MYOD1突变、TP53突变和MYCN扩增等等，使危险分层和治疗更精细。?横纹肌肉瘤的治疗很复杂，必须有多学科参与其中。?原则上，所有横纹肌肉瘤患者在诊断时都存在微小播散病灶的风险，因此应尽快接受全身治疗，即化疗。?然而，单纯化疗不够，手术和放疗等局部治疗是多模式治疗的关键。事实上，在治疗失败的病人中，60%会出现局部进展或复发。?手术是首选的局部治疗方法，但受肿瘤部位、大小、范围等影响，手术可行性常常具有挑战性，不容易实施。?例如脑膜旁肿瘤通常因其位置特殊而无法手术。即使在尝试手术的病例中，要做到切缘干净也非常困难。而且这些部位的手术可能会对周围重要的器官造成严重的功能损伤或毁容。在这种情况下，放射治疗尤为重要，是不全手术的有力补充。?又例如膀胱或前列腺的横纹肌肉瘤，目前多采用保守手术和近距离放射治疗（即后装放疗），以尽可能保留器官功能。?因此，对这些病人来说，保守手术和放疗的结合，既能控制疾病，又能最大限度地减少器官功能丧失和远期并发症。?在这个背景下，放疗技术不断进步，促进了质子放疗的发展。?质子放疗优势?质子放疗最早在70多年前由物理学家RobertR.Wilson首次提出。上世纪90年代初期，美国首次将质子放疗应用于临床。?固有的物理和生物特性使质子以及其他离子种类包括氦、碳和氧等等在外部放射治疗中特别有效。与传统的光子相比，质子的反深度剂量曲线以及最大能量沉积后能急剧下降。与光子相比，质子束穿过的器官功能得到更好的保护。?此外，质子的生物学特性使得“细胞杀伤”效应比光子更有效。相对生物有效性为1.1，比光子高10%，在剂量分布的远端甚至更高。?主动笔形束扫描技术的应用也增加了质子束的能量。所采用的回旋加速器或同步加速器产生的质子能量范围可以有效到达许多肿瘤部位。?质子放疗已广泛用于儿童肿瘤?目前儿童肿瘤总体疗效较好，幸存者的远期副作用和生活质量已日益受到关注。?质子放疗以其独特的物理特性使放射剂量显著递增，大大提高儿童肿瘤的局部控制率和总生存。对于难以通过手术进入的解剖部位的肉瘤特别有益，可以最大限度地减少对邻近的放射敏感器官的辐射暴露。?质子放疗的近期毒性也很小，患者对治疗的耐受性和依从性也较高，有利于全部治疗方案的实施。?在过去十年中，世界各地的质子放疗中心显著增多。在美国，超过50%的儿童肿瘤患者接受过质子放疗，用于治疗中枢神经系统肿瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤（其中横纹肌肉瘤最具代表性）、脊索瘤、软骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、辐射诱发的肿瘤以及与遗传综合征相关的恶性肿瘤等等。?虽然目前尚缺乏传统放疗和质子放疗对比的大规模的临床研究资料，但在放射治疗界已经做出了巨大的努力，建立了各种联盟和登记处，使全球数据收集成为可能。其中一个例子是小儿质子/光子联盟登记处（PPCR），建立和共享了主要的儿童肿瘤的光子和质子治疗的资料库。?目前，全球包括中国的质子治疗中心的运作成本已显著下降，质子治疗中心的数量迅速增加，选择接受质子放疗的儿童肿瘤患者也逐渐增加。?质子放疗在横纹肌肉瘤的应用?近年来，质子放疗在儿童横纹肌肉瘤的应用备受关注。美国和欧洲目前的治疗指南都包括了质子放疗，明确了质子放疗的使用规范。?为此，放疗专家已做了很多探索。?大约20年前，已有研究比较了传统放疗和质子放疗治疗眼眶和/或脑膜旁的横纹肌肉瘤，明确了两种技术在剂量覆盖率和目标体积内的均匀性相似，但质子放疗因显著降低对邻近器官的辐射剂量而表现出明显的优势，较好地保护患儿认知功能、生长发育、视觉和听力等功能（IntJRadiatOncolBiolPhys.2005）。?另一项研究在膀胱/前列腺横纹肌肉瘤的男性患者中对传统放疗和质子放疗进行比较，证明两种放疗在治疗体积剂量方面是等效的，但质子放疗在减少对膀胱、睾丸、股骨头、生长板和骨盆骨等关键器官的平均辐射剂量等等有显著优势（IntJRadiatOncolBiolPhys.2011）。?以往报道显示，在采用传统放疗治疗这些部位的横纹肌肉瘤患者中存在大量远期并发症，只有40%的患者保持正常的膀胱功能，有些病人存在长期性功能障碍和生殖功能障碍。质子放疗有效减少了这些风险。?还有研究对横纹肌肉瘤患儿进行了放射剂量学比较，证实传统放疗和质子放疗两者辐照体积覆盖率相似性。但质子放疗提高了周围健康组织的保留率，在中央和侧向病变中都观察到显著优势，尤其是在后者中。此外，与串联排列的器官（如视交叉、脑干和脊髓）相比，平行器官（如颞叶、下颌骨和骨盆骨）和对低剂量辐射敏感的器官（如下丘脑和性腺）观察到更明显的益处（RadiotherOncol.2014）。?◆生存率和副作用：??Ladra等人于2004年启动了第一个关于质子放疗治疗儿童横纹肌肉瘤的前瞻性临床研究，共有57患者入组，包括27例脑膜旁的横纹肌肉瘤和19例眼眶的横纹肌肉瘤。研究显示质子放疗的局部控制率与传统放疗相当，3年和5年无事件生存率分别为73%和69%，3年和5年总生存率分别为81%和78%，3年和5年的局部控制率均为81%。眼眶肿瘤显示出极好的结果，5年无事件生存率和局部控制率均为92%。结果均与以往研究相似。在治疗耐受性方面，只有17%的患者出现3级急性毒性，包括皮炎、吞咽痛和粘膜炎，显著低于以往IRSG-IV试验中传统放疗的发生率。此外，只有3例患者出现3级的远期并发症，包括白内障、弥漫性视力降低的视网膜病变和慢性中耳炎（JClinOncol.2014）?有回顾性研究分析了46例接受质子放疗的脑膜旁横纹肌肉瘤患者，2年总生存率、无事件生存率和局部控制率分别为88.9%、76.9%和83.8%。放疗耐受性好，只有4.4%的患者出现远期3级并发症，包括白内障、干眼症、鼻窦炎和色素过多（IntJRadiatOncolBiolPhys.2019）。?有研究认为，对于不适合手术治疗的儿童头颈部横纹肌肉瘤患者，例如肿瘤有颅内蔓延、颈动脉包裹和神经周围扩散等等，质子放疗导致的面部不对称畸形比传统放疗减少（PediatrBloodCancer.2023）。?最近，关于儿童横纹肌肉瘤质子放疗的规模最大的一项前瞻性研究中纳入94例患者，其中有61例肿瘤长在预后不良部位，4年总生存率、无进展生存率和局部控制率分别为71%、63%和85%，与传统放疗效果相当。而且接受质子放疗的患者没有放射野边缘的复发，并没有因为肿瘤边缘放射剂量骤降而增加局部复发率（IntJRadiatOncolBiolPhys.2021）。?有一项研究采用质子放疗治疗37例2岁以下的局限性横纹肌肉瘤（预后不良部位的肿瘤占76%），5年局部控制率、无进展生存率和总生存率分别为83%、78%,和83%，与年龄较大的儿童效果相似。质子放疗的应用使得幼小年龄不再是横纹肌肉瘤的不良预后因素（RadiotherOncol.2021)。?◆这些患儿最适合质子放疗：?尽管已发表的研究仍存在例数少等局限性，但现有的数据表明，质子放疗在横纹肌肉瘤患者的局部治疗中的有效性和安全性已得到证实。?目前普遍认为，以下这些横纹肌肉瘤患儿最适合采用质子放疗。?【3岁以下幼儿】?这些年幼患儿的器官功能极不成熟，应被视为质子放疗的第一批候选者，以最好地保护肿瘤周围的器官功能。?【特殊部位肿瘤患儿】?肿瘤长在头颈部区域尤其是脑膜旁、泌尿生殖道、盆腔和椎旁区域，这些部位的肿瘤大多数情况下手术不太可能切除干净，而且周围器官对辐射特别敏感。使用质子放疗可以增加肿瘤部位剂量并最大限度减少对附近器官的辐射暴露。?此外，减少对周围组织（即粘膜）的照射，使近期毒性也减少，有利于提高患者的依从性，以顺利完成全部治疗。?其中膀胱、女性的生殖道、男性的前列腺等部位的肿瘤最具有挑战性，以往近距离放射治疗（后装放疗）是主要治疗方式，但往往受限于患儿年龄而无法操作。这种情况下，质子放疗是较好的替代选择。但目前尚无近距离放疗和质子放疗的全面比较的研究。?总之，质子放疗已成为横纹肌肉瘤患儿的绝佳治疗选择，特别是幼儿和各种特殊部位肿瘤的患者，可以利用质子独特的深度剂量特性来实现正常组织剂量的显著减少，允许肿瘤部位剂量的增加和正常组织的最大的保护。既能改善局部控制，又能降低近期和远期毒性，改善患者的生活质量。甄子俊医生的科普号