脑病六科（神经外科）

男-71岁，主诉： 头痛、头晕一年余【影像表现】左枕叶团块样混杂信号影，T1WI为低信号，T2WI为高信号，DWI为稍高信号，增强后肿块明显不均匀强化。病灶周围脑实质水肿，邻近脑室受压变窄。【病理诊断】“枕叶内侧”转移性低分化腺癌【鉴别诊断】1、胶质母细胞瘤发病年龄相对较低，病史相对较长。与转移瘤相比，肿瘤位置较深，以皮层下多见，因其为浸润性生长，无明确肿瘤边界，增强扫描表现为边界不清的花环状强化灶，中心为坏死，可以伴有出血，肿瘤可以跨叶裂生长。2、原发于颅内的淋巴瘤以中老年人多见，常见于大脑近中线部位（如基底节“胼胝体”室旁白质区）或大脑表面等血管入脑的部位，多发较单发多见。MRI增强扫描多表现为均匀明显强化，呈握拳样或团块样强化，而坏死囊变少见。病灶周围可以有或无水肿，但水肿相对较轻，占位征象多不明显。【讨论】颅脑是全身恶性肿瘤中最常见的转移器官之一，颅脑转移瘤的来源主要包括两种：一是颅内原发肿瘤的脑内播散与转移；另一种是颅外恶性肿瘤通过血行播散转移至脑。外源性颅脑转移瘤多为血行转移，多发于幕上，多位于顶枕叶，且多发生于大脑半球灰白质交界区。内源性颅脑转移瘤多为种植性转移，如室管膜瘤、小脑髓母细胞瘤、胶质瘤等。这是它们随着脑脊液流动进行播散有关。在出现脑转移的颅外恶性肿瘤中，以肺癌最多见，其次为乳腺癌、消化道恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤等。原因有二，一是肿瘤栓子较易进入大脑中动脉末梢分支，二是供血动脉在灰白质交界区突然变细，使瘤栓大多被阻塞于此。脑转移可以作为首发症状而就诊，另外，有近10%的者就诊时已同时伴有颅内转移。这两种情况均以肺癌为主，其中腺癌与小细胞肺癌占绝大多数。脑转移瘤可以发生瘤内出血，偶见以囊性为主的转移瘤，而钙化罕见。影像学表现增强扫描是MRI诊断颅脑转移瘤所必须的。增强扫描比平扫更能显示平扫未能显示的病变。转移瘤的信号表现多呈长T1与长T2,如伴有出血可表现为短T1长T2。转移瘤的形态多与转移部位有关，其形态的描述实为病变的增强像。颅脑转移瘤的继发性表现最常见的是瘤周水肿。广泛性瘤周水肿伴小的表面强化的瘤结节是脑转移瘤的特征表现之一。其机制除了血脑屏障破坏外，肿瘤本身亦产生一种蛋白质，导致脑水肿高渗透梯度的形成。脑膜和室管膜转移可并发硬膜下积液或梗阻性脑积水。诊断要点包括：1、中老年患者，尤其是男性；2、肿瘤位于大脑半球皮髓质交界区；3、增强检查肿瘤呈结节状、环状或花环状增强；4、瘤周伴明显水肿及占位表现，瘤体大小与水肿不成比例；5、既往有肿瘤病史；6、脑脊液中找到瘤细胞。

癲痫是常见的神经系统疾病，约30%的患者药物治疗效果不佳被称为药物难治性癲痫。近年来,随着新型抗癫痫药物的应用以及神经电生理与影像学技术的改进,治疗难治性癫痫不再成为难题。一、难治性癫痫的定义我国学者认同的难治性癫痫定义为:经过至少两种一线抗癫痫药物正规治疗后无效（血药浓度在有效范围），并且至少观察2年,仍然不能控制且每月至少发作4次以上，严重影响患者日常生活,并且无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变。国际抗癞痫联盟曾认为:正确使用两种可耐受的抗癫痫药物经足够的疗程及剂董的单药或联合治疗仍未能达到无发作的癫痫(无癲痫发作期少于3倍治疗前最长发作间隔期或12个月）即为难治性癫痫。2010年国际抗癫痫联盟发表的共识中指出：癲痫患者若接受两种可耐受的、选择合理且应用过去的抗癲痫治疗方案后仍无效，无论是单药或联合治疗均视为难治性癫痫,无论难治性癫痫的定义是否统一,临床诊断时首先要排除假性发作。二、难治性癲痫的病因及发病机制经临床研究显示脑血管疾病、脑炎和皮质发育障碍是难治性癲痫的重要病因，此外,如West综合征、Lennox-Gastaut综合征、结节性硬化等疾病只要明确诊断即属于难治性。神经元异常同步放电是癲痫产生的根本原因,仴目前为止难治性癲痫的发病机制仍未完全明确,可能存在以下机制：（1)耐药基因的表达;（2)神经元网络理论学说;（3)突触传递功能异常;(4)离子通道异常。三、难治性癲痫的诊断标准关于难治性癲痫的诊断标准目前尚未统一，我国学者多采用吴逊和沈鼎烈提出的诊断标准:频繁的癫痫发作，至少每月4次以上;应用适当的一线抗癲痫药物正规治疗，且药物的血药浓度达到有效范围,无严重的药物不良反应，至少观察2年仍然不能控制发作，影响日常生活;无进行性神经系统疾病或占位性病变者。定义和临床诊断标准之间既有共性也有其个性,既不能相互排斥，也不能相互混淆。四、难治性癫痫的治疗患者一旦诊断为难治性癲痫,首先选择合理规范的联合药物治疗，儿童可选择生酮饮食疗法,当药物不能有效地控制发作时可选择物理疗法、外科治疗，颅内发育障碍、肿瘤、灰质异位症等疾病首选外科治疗。另外还有中药疗法、立体定位放射治疗等。1.严格遵守癫痫的治疗原则：（1)重视患者的生活质量:2006年成人癲痫治疗指南中提出抗癲痫药不要一味强调完全控制痫性发作,更要注重改善患者生活质量，指南中认为有疗效但同时有明显不良反应的药物，可视为其疗效并不优于虽无疗效但也无明显不良反应的药物，使药物治疗的安全性受到更多的重视。（2）个性化原则:如今个性化治疗已由传统的剂量个体化向病因和发作类型个体化方向转变，根据影像学与脑电图特征针对个体选择不同的治疗方案。2011年经调査问卷得出的专家共识认为，丙戊酸是3种发作类型(全身强直-阵挛发作、失神发作和肌阵挛发作）的一线药物且是惟一的首选药物;左乙拉西坦为健康育龄妇女中全面性癫痫患者治疗的首选药物等。（3)联合药物治疗：当单一用药疗效不显著时可选择联合用药,意大利药品局的研究证实单一用药与多种药物联合用药治疗的患者相比，其不良反应并无明显差别,且疗效与抗癫痫药物的负荷剂量无相关性，而与抗癫痫药物的个体敏感性、使用药物的种类、医生的医技有关，并受性别、情绪等潜在因素的影响。2.新型抗癫痫药物的应用及药物联合治疗:近年来我国引进了多种新型抗癲痫药物，如左乙拉西坦、普瑞巴林、brivaracetam等。研究报道单一用药时卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪是应用最频繁的抗癲痫药物，当单一药物治疗无效时常选择左乙拉西坦与卡马西平联合，或左乙拉西坦与奥卡西平联合。最新抗癫痫药物应用专家共识发现，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选药物,症状性部分性癲病的药物治疗中,丙戊酸与拉莫三嗪、卡马西平（奥卡西平)与托吡酯或左乙拉西坦或丙戊酸等是常用配伍。3.物理疗法:当药物治疗疗效不显著时,可以尝试物理疗法。目前提出的物理疗法主要有迷走神经刺激术、脑深部电刺激术，脑磁刺激以及冷却法，以下为常用的疗法。（1)迷走神经刺激疗法:有人认为此疗法可以降低癫痫发作时大脑异常放电的频率，也有人认为刺激迷走神经后引发的动作电位可以调节神经系统的兴奋性。Wheelei等证实此疗法具有很好的疗效,且略逊于外科手术，但不良反应如硬件故障、深部感染、心律失常等,值得进一步探索。（2)脑深部电刺激:经研究发现低频、低输出强度的脑深部电刺激可安全有效地控制癲痫发作，然而刺激某个部位的不同区域会产生不同的效果，刺激参数改变也会影响疗效。（3)经颅磁刺激:低频的经颅磁刺激能降低皮质兴奋性，抑制皮质神经元的异常放电，进而用于治疗难治性癲痫，但是其治疗机制、刺激频率及安全性等因素仍需深入研究。4.生酮饮食治疗:于1921年由Wilder提出，是指用高脂肪、蛋白质和低碳水化合物的饮食配方,通过产生酮体、模拟饥饿过程让机体达到和维持酮症状态来治疗癲痫。经研究显示生酮疗法的中间产物,如乙酰乙酸、丙酮等可以控制癲痫发作,并具有神经保护作用。Masino研究发现生酮饮食可抑制腺苷A1受体而降低痫性发作的频率。此治疗已在国外使用多年，国内近年才开始引用，但仍未广泛开展,可能因为患者的依从性差、饮食习惯的改变等所致。5.外科治疗:当药物、物理疗法等治疗方法仍然不能控制癲痫发作，并且严重危害患者的生活质量时，外科干预则成为治疗难治性癲痫的主要手段。但是手术适应证、致痫灶的精确定位和保护脑功能丙非常重要,外科治疗常常通过常规头皮脑电图、长程视频脑电图监测、头部MRI等检查技术，必要时行侵入性颅内电极监测，准确地分析致痫灶的部位和范围。常见术式有前颞叶切除术、选择性杏仁核和海马切除术、肼胝体切开术、大脑半球切除术等术式。6.中药治疗:当西药治疗难治性癲痫疗效不佳时可尝试中药治疗，但疗效缺乏循证医学证据。7.放射疗法:近年来立体定位放射技术的研究推动了癲痫放射治疗的发展,但选择剂量、癲痫灶的准确定位、目靶区的体积以及如何评估其近期和远期效果等仍需大宗试验证实。8.辅助性治疗:如褪黑激素治疗通过改善癲痫患者的睡眠紊乱可显著降低癫痫患者的症状;认知行为疗法尽管不能降低癲痫发作频率，但能提高患者社会生存力、改善心理障碍。

概述 原发性脑出血（primaryintracerebralhemorrhage，PICH，以下简写成脑出血-ICH）是指脑内血管破裂，血液直接进入到脑实质，它有别于蛛网膜下腔出血。在美国，ICH约占整个卒中的9％；我国约占卒中的15％～30％。随着年龄的增长，其发病率呈指数增加，35岁后每10年ICH的发病率成倍增加。ICH的致死致残率极高，30天内的病死率为30％～40％（基于住院研究），甚至高达52％（基于社区研究）。存活者以后5年里每年的病死率约为8％。每年死亡的病例几乎半数归因于最初出血的合并症（诸如心肌梗死、猝死、颅外出血和肺炎等）。 病因 ICH的病因包括高血压、脑淀粉样血管病、使用抗凝、纤溶和抗血小板药物，吸食违禁药品，以及其他出血性疾病等；其中高血压最为常见。继发性ICH的原因包括血管畸形（动静脉畸形、硬脑膜动静脉瘘和海绵状血管畸形）、动脉瘤、脑肿瘤（原发和继发性）、脑梗塞出血转变、脑静脉系血栓形成伴出血以及烟雾病等。 高血压性ICH约占75％，高血压既是ICH最常见的原因，也是可变更的危险因素。溶栓治疗、年龄＞70岁、血糖超过300mg/dL、NIHSS评分＞20分以及CT早期显示缺血改变等是易发生ICH的危险因素。因此，临床医生应严格掌握溶栓治疗的时机和指征，如果高龄患者、病情危重、血糖较高加上CT脑扫描已见到明显的缺血改变，不宜盲目溶栓。 ICH的病理生理学 包括血肿扩大；凝血瀑布活化凝血酶形成；红细胞溶解、铁毒性学说；脑水肿/血脑屏障破坏；占位/缺血；补体/炎症；等。ICH的病理基础是脑微小动脉瘤。ICH的发生类似一瀑布效应，一旦发生不可阻挡，可能许多的脑微小动脉瘤同时破裂出血，或合并静脉出血，有时出血量超过百余毫升。出血后的占位效应只是一个因素，随后发生的脑水肿并不单单是由于占位引起。 出血的72h内，脑水肿迅速增加伴有神经功能的进行性恶化，随后的10～14d脑水肿缓慢增加，此后逐渐消退。脑水肿与血肿量有一定的关系，或许是源于血肿渗出的血浆所致。血肿内血浆成分的析出、血红蛋白降解产物是周围脑组织水肿形成的促发因素。血红蛋白降解释放的高铁血红素产生铁依赖性氧化损伤，引起细胞坏死，即铁毒性学说。ICH后凝血酶释放到脑组织是非常有害的因素，可引起继发性脑损伤，迟发形成的凝血酶可直接造成神经元毒性作用和血脑屏障损害，加重血管源性水肿。 ICH后许多促炎症反应转录因子被上调，激活细胞外基质降解蛋白水解酶，其中之一是基质金属蛋白水解酶类（MMPs），后者可能有许多破坏作用，如血脑屏障的破坏、出血、水肿、细胞凋亡和一些细胞信号的破坏。ICH后激活炎性瀑布反应，一些细胞因子可以增高，如白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（NGF-α），这些细胞因子可能参与血管破裂和血肿扩大的病理生理过程，血肿扩大与血糖增高、纤维蛋白和出血小体的增大等因素有关。 ICH早期血肿扩大往往伴有白细胞和纤维蛋白原的增高，血小板减少和脑室内积血，血浆IL-6、NGF-α和MMP9明显升高。经PET研究表明血肿周围脑组织的局部氧摄取比正常，提示不是缺血，而是由于脑代谢降低引起的灌注下降。 壳核出血的分类 ICH以壳核出血最多，分限局型、累及内囊型（前、后肢）、破入脑室型、向下累及中脑型和混合型（内囊的内侧和外侧同时受累）。ICH应与脑梗塞、颅脑外伤、硬膜下血肿、脑炎等及其他昏迷原因相鉴别。 诊断 头颅CT扫描是诊断ICH最为重要的手段，在没有CT设备的情况下，难以鉴别出血和缺血。CT可以立即确诊ICH，并且能够提供血肿的部位和大小、是否破入脑室、有无水肿以及有无占位效应，为内外科的治疗选择提供更准确直观的信息。但CT也有其局限性，它很难鉴别陈旧性ICH和脑梗塞；无法发现微小出血病灶；对严重贫血的患者很可能显示出等密度和低密度病灶，甚至显示正常。 因此不能脱离临床而过于相信CT检查结果。如果发病早期高密度周围的水肿带很大且不规则，不在常见的出血部位，高密度灶非常圆且靠近脑膜，应警惕脑肿瘤，需行CT增强扫描或MRI进一步检查。MRI对急性ICH仍不是主要的检测手段，但对ICH的亚急性期、慢性期仍可提供许多CT无法揭示的信息。MRI梯度回波序列（T2*）可以发现微小出血灶，当发现有较多的微小出血灶时应慎用抗凝和抗血小板类（包括活血化淤）药物。 治疗 ICH的内外科诊治流程基本类似，首先要仔细采集病史，做必要的实验室检查，急做头颅CT扫描，进行神经功能评估。昏迷、神经功能恶化或呼吸功能不全者，应紧急气管插管，解决通气问题。因凝血功能障碍引起的ICH应及时给予冻干血浆和维生素K；脑叶出血伴痫性发作者给予负荷量的抗癫痫药物；血压增高者（收缩压超过200～220mmHg，舒张压超过110～120mmHg）考虑适当应用降压药物治疗，一般不要轻易降压和使用剧烈的降压药物，最好不要口服给药。但也有人提倡将收缩压降低到140～160mmHg以下，对防止血肿早期扩大有益（INTERACT研究）。 支持疗法非常关键，包括定时神经功能评估，维持生命指征，加强护理，经鼻或面罩吸氧保证正常的血氧饱和度，保持水、电解质平衡，用退热药物、冰毯或血管内亚低温将体温降至正常范围（急性期不宜用低温疗法，以免血压过高），穿弹力袜防止下肢静脉血栓形成，预防应激性溃疡等。如果患者的昏迷加深或神经功能继续恶化，应及时进行颅内压监护，根据病情适当选用降颅压药物和方法（如过度呼吸、抬高床头、适当镇静、降颅压药物[速尿、高渗盐水、甘露醇和甘油果糖等]、最后考虑颅骨开瓣减压手术），对中等量血肿的ICH患者。激素的使用问题仍存在争议（只对中等大小的血肿有效）激素治疗可能有效。 应用规范和评估精准立体定位微创术后局部给予局部综合治疗药物可能会改善患者预后，局部综合治疗药物包括rt-PA、地塞米松、神经生长因子（NGF）、NGF+地塞米松等。 小脑出血直径＞75px,，不论多大的出血，只要神经功能恶化，有脑干受压体征，应立即外科手术清除血肿；容易接近的大的皮层血肿或继发性神经功能恶化的年轻患者，考虑外科清除血肿。ICH发病4h内采用重组活化VII因子治疗，FAST研究最初结果表明，该药物可限制血肿增大，减少病死率，90天时评判神经功能有改善。 但血栓栓塞不良事件有小的增加。但FASTⅢ期试验的最终是阴性结果，重组活化VII因子治疗并没有获益，可能的原因是治疗组的意识障碍偏重、脑室内积血、脑室扩大以及年龄偏大等。锥颅血肿碎吸术（微创术）是一种挽救生命的方法，需要掌握好手术时机（手术适应证）。微创颅内血肿抽吸引流术（微创术）治疗ICH尚需规范临床流程和更大样本的循证医学证据。 预后因素 一般而言ICH的预后取决于出血量的大小、Glasgow昏迷量表分数（GCS，或其它神经功能评判量表）、脑室内是否有积血以及积血量。预后不良的因素包括高龄、脑积水、脑深部出血、入院时血压高以及需要机械通气者。如果ICH患者的出血量超过40mL、GCS在7分以下、血糖高于8mmol/L并且中线结构向对侧移位5mm以上时，患者多在24h内死亡，内科救治难以成功。30d内病死率的预示因素包括意识障碍（5分）、尿失禁（4分）、吞咽困难（3分）、入院时体温超过36.5oC(2分)和无糖尿病史血糖升高者(2分),最高16分,超过11分者30d内发生死亡的危险性约75％。 展望 今后继续努力的方向包括脑出血的分层治疗（外科、微创干预）、干细胞移植（尚处于动物实验阶段）、康复医学发展、早期控制血肿扩大（降血压、止血药、神经保护剂）以及新的治疗靶点等。面对机遇与挑战，我们神经科医生任重道远，希望会有新的方法来对脑出血的诊治起到积极的推动作用。