神经内科

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)治疗目的是根据临床表现和亚型进行个体化治疗，以尽快恢复患者功能，尽量减少不良反应。MG治疗包括改善症状的胆碱酯酶抑制剂，糖皮质激素(以下简称“激素”)、硫唑嘌呤、环孢素，他克莫司(FK506)等免疫抑制剂，用于难治性MG的环磷酰胺(CTX)，利妥昔单抗。以及用于肌无力危象抢救的血浆置换(plasma exchange，PE)和静脉大剂量免疫球蛋白(intravenous immunogIobulin，IVlg)等药物治疗及胸腺切除。1、胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂是MG的一线治疗药物，口服该类药物可增加神经肌肉接头(neuromuscular junction，NMJ)突触间隙乙酰胆碱(ACh)数量。胆碱酯酶抑制剂不影响疾病进程。仅极少数情况下可使MG症状得到持续、完全的缓解．如非进展性轻型和单纯眼肌型患者单用该药即足以缓解症状。其中最常用药物为溴吡斯的明。一般成人起始剂量为15～30 mg／(4～6)h。逐渐增至最佳有效剂量。延髓肌麻痹患者可在餐前30～60 min服用该药。溴吡斯的明每日总量超过450 mg时可因神经肌肉传递去极化阻滞而导致肌无力加重．而肾衰竭患者低于此剂量时即可导致肌无力加重。此类药物过量时常出现如唾液分泌过多、心动过缓、多汗，流泪、瞳孔缩小等毒草碱样症状。2、免疫治疗2．1 短期免疫治疗：血浆置换治疗（PE）和大剂量免疫球蛋白（IVIg）常用于MG加重期及迅速改善症状的短期治疗。 PE可降低外周循环中抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体水平，促进与NMJ结合的抗体解离。可于数天内改善大部分MG患者(包括严重MG患者)的症状，但作用仅持续数周。一般进行一次PE置换液用量为l～2倍血浆容量，隔天1次，总次数达4～6次。PE的常见不良反应包括低血压、柠檬酸盐所致低钙性感觉异常，静脉穿刺相关的感染和血栓等并发症。反复PE治疗还可使外周血中凝血因子减少导致出血倾向。 以固定AChR为吸附剂的免疫吸附柱也可去除抗AChR抗体，该技术有可能成为一种安全有效的替代PE的方法。 IVlg广泛用于MG症状加重或恶化的患者，丙种球蛋白剂量为按体质量1～2 g／(kg·d)。连用2～5 d。随机对照试验结果显示IVIg疗效与PE类似，且1 g／kg与2 g／kg两种剂量疗效相同。目前IVIg治疗作用机制尚不清楚，可能与自身抗体竞争Fc受体的结合位点有关。该治疗的缺点为需输注大量高黏滞性液体且费用较高。2．2 激素：激素是第一个用于治疗MG的免疫抑制药物．目前仍是最常用的疗法．通常用于单用胆碱酯酶抑制剂不能充分改善症状的患者。既往研究表明．多数患者在接受不同剂量的激素治疗后症状明显改善或缓解者。约1／3患者在泼尼松治疗初始的7～lO d内会出现一过性症状加重并持续数日。一旦症状改善则很少再发生激素诱导性加重现象。而且激素可能会延迟或减少眼肌型MG向全身型MG的进展。通常轻型MG患者需服用胆碱酯酶抑制剂辅助治疗。咽肌或呼吸肌受累者可于泼尼松治疗前接受PE或IVIg治疗以阻断或减缓加重期进展并使药物快速起效。一般开始时给予大剂量冲击疗法：按体质量予泼尼松0．75～1．0 mg／(kg·d)。之后逐渐减量或低剂量维持数年。 激素疗法还可选用小剂量递增法即泼尼松起始剂量为隔日10～25 mg。逐渐增至隔日60～100 mg，达到最大疗效后再逐渐减量。对于眼肌型MG患者，可给予泼尼松20 mg／d，每3 d增加剂量5～10 mg直至症状改善，其平均用量为20～40 mg／d。因激素治疗需长期用药，故须警惕其不良反应。激素的常见不良反应及并发症有：钠水潴留、肥胖、钾丢失、高血压、糖耐量异常．骨质疏松、精神病，焦虑、白内障、青光眼，类固醇肌病以及生长抑制等。2．3 非激素类免疫抑制剂：(1)硫唑嘌呤：此药物可干扰T，B细胞增殖，可单用或作为激素减量的替代药物，一般起始剂量为50 mg／d，每周增加50 mg渐增至按体质量2～3mg／(kg·d)。与泼尼松联合应用时，可提高其疗效及耐受性。回顾性研究表明，硫唑嘌呤对70％～90％的MG患者有效。但可能会起效较慢。在使用12个月时才起效。约15％～20％的MG患者在接受硫唑嘌呤治疗10～14 d内会出现流感样特异性反应，此时应停药。硫唑嘌呤常见不良反应为肝毒性和白细胞减少，早期发现并及时停药或减量可避免。硫唑嘌呤治疗前和治疗早期即出现明显的硫唑嘌呤相关性白细胞减少症者应进行硫代嘌呤甲基转移酶水平测定。长期使用硫唑嘌呤可能会增加患某些实体癌、皮肤癌和血液相关癌的风险，且该风险可能与剂量和疗程相关，故应注意选用最小有效维持剂量。(2)环孢素：推荐起始剂量为按体重4～6mg／(kg·d)。分2次使用．维持量3～4 mg／(kg·d)。环孢素主要适用于硫唑嘌呤不能耐受的患者，其常见不良反应包括多毛症、震颤、牙龈增生、贫血、高血压和肾毒性。高血压和肾毒性限制了其应用。(3)FK506：其作用机制与环孢素类似，剂量为3～5mg／d。适用于对硫唑嘌呤、环孢素不能耐受或无反应的MG患者的激素减量用。(4)其他：对于少数难治性MG患者或不能耐受激素与上述一种或多种免疫抑制剂联合治疗的不良反应者，可以考虑应用环磷酰胺（CTX）和利妥昔单抗治疗。 CTX主要通过削弱机体的免疫系统起效。据报道，对难治性MG患者一次经静脉给予大剂量CTX(按体质量50 mg／kg)连用4 d。辅以粒细胞集落刺激因子刺激造血以避免严重骨髓抑制，其治疗反应明显且持续数年无复发。该药常见不良反应包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染和恶变风险增加等。 利妥昔单抗用于MG治疗的剂量为2000 mg分2次静脉注射，间隔14 天。。3、胸腺切除 胸腺切除最初用于治疗MG仅基于患者胸腺切除后症状改善的实验性观察。目前其唯一绝对适应证是胸腺瘤。一项大型meta分析结果显示胸腺切除治疗MG有效，故目前医学专家多倾向于抗AChR抗体阳性且发病年龄小于50岁的全身型MG患者选择胸腺切除治疗。也有人推荐对抗AChR抗体阴性患者行胸腺切除，目前已有70岁左右的非胸腺瘤型MG患者接受胸腺切除的报道。4、两种特殊情况的治疗4．1 肌无力危象的治疗： 肌无力危象是MG患者最常见临床危象，需予气管插管呼吸器辅助通气或气道保护治疗．其插管治疗指征有：呼吸肌疲劳、呼吸急促和潮气量下降、低氧血症、高碳酸血症及处理分泌物困难等。PE因能够快速起效而成为治疗肌无力危象的最佳方法。因PE疗效短暂．为维持长期疗效应予长效免疫导向治疗。通常为大剂量泼尼松【按体质量0．75～1．0 mg／(kg·d)】，之后根据临床缓解情况逐渐减量或低剂量维持数年。IVlg对肌无力危象也有一定疗效。4．2 肌无力复发： MG经过干预后的缓解状态有完全稳定的缓解、药物维持缓解、临床症状最轻3种情况。若MG相关症状再次出现或最轻临床症状加重．则提示MG复发．应重新开始最小有效剂量治疗。或大量或中等剂量泼尼松，或增加、改换免疫抑制剂治疗。症状严重时可选用PE或IVlg治疗。

新型隐球菌脑膜炎死亡率与复发率均高, 抗真菌药物不仅毒副作用大, 还容易失效。随着抗真菌药物的联合应用和分阶段治疗, 结合局部治疗及免疫疗法, 提高了救治成功率, 减少了药物不良反应以及后遗症的发生。现就其治疗进展做一综述。1 抗真菌治疗1. 1 抗真菌药物的联合应用联合用药可产生协同作用, 起到提高疗效、减少耐药菌株产生、降低药物毒副反应的作用, 从而缩短治疗时间, 减少后遗症。二性霉素B 与5 -氟胞嘧啶联合是目前研究最多、最被临床医生接受的治疗方案。大部分免疫功能正常的病人经此联合治疗可于6 周内痊愈。有资料显示, 发病2 周内接受该治疗方案的患者一年后的复发率明显低于单纯用二性霉素B 者 。二性霉素B (每日0. 7 ～1mg / kg) 与5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg) 联合应用比单独应用二性霉素B ( P = 0. 0 0 0 6 ) , 二性霉素B加氟康唑( P = 0. 0 2 ) 或三药联用( P = 0. 0 2 ) 治疗效果都好, 脑脊液转阴最快 。而氟康唑与5-氟胞嘧啶联合应用治疗首发病人效果不理想, 因此仅作为二性霉素B 的替代治疗。1. 2 抗真菌药物的分阶段治疗1. 2. 1 急性期 可分为诱导期及巩固期治疗。1. 2. 1. 1 无人类免疫缺陷病毒( human immunodeficiency virus, H IV ) 感染的隐球菌脑膜炎 经典的治疗方法为 : 二性霉素B (每日0. 7mg / kg ) , 加5-氟胞嘧啶(每日1 0 0mg / kg ) , 经2 周的诱导期治疗, 再予氟康唑(每日4 0 0 mg) , 至少维持1 0 周的巩固期治疗。诱导治疗2 周后应行腰椎穿刺检查脑脊液中隐球菌是否已被杀灭。对于2 周后脑脊液培养仍未转阴者, 则需延长诱导期治疗, 然后续以氟康唑巩固治疗6 ～1 2 周。对于不能耐受氟康唑的病人, 可予伊曲康唑( 2 0 0 mg, 每日两次) 替代。免疫功能低下的病人,采用上述治疗方法仍有1 5% ～2 0%的病例无效, 因此需延长治疗时间, 诱导期可用二性霉素B (每日0. 7 ～1 mg / kg) , 加5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg ) , 6 ～1 0 周, 巩固期采用氟康唑(每日4 0 0 ～8 0 0 mg ) , 至少持续8 ～1 0周 。1. 2. 1. 2 A IDS相关性隐球菌脑膜炎 A IDS 病患者免疫功能受到严重抑制,急性期可给予二性霉素B (每日0. 7 ～1 mg / kg ) 与5-氟胞嘧啶(每日1 0 0mg / kg, 分4 次口服) 联合应用2 周或2 周以上, 若不能耐受5 -氟胞嘧啶, 也可单独应用二性霉素B(每日0. 7 ～1 mg / kg) , 经2 周成功的诱导性治疗,再予氟康唑( 4 0 0mg, 每日一次口服) 巩固治疗8 周或直到脑脊液培养无隐球菌为止 。有研究表明,氟康唑(每日4 0 0 ～8 0 0 mg ) 与5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg, 分4 次口服) 联合治疗A IDS 病相关性隐球菌脑膜炎也是有效的, 但由于其毒副作用较大, 故只作为二性霉素B 的替代治疗 。严重肾功能损害或多脏器功能障碍者无论其免疫功能如何,诱导期均可用二性霉素B 脂质体代替普通二性霉素B 治疗。二性霉素B 脂质体对机体的毒性较普通二性霉素B 低70 倍 ,使患者对二性霉素B 的耐受性增强,故可用于严重真菌感染伴多脏器功能障碍者 。一个随机性研究显示,脂质体二性霉素B (每日4 mg / kg) 可使73%的隐球菌脑膜炎病人清除真菌,脑脊液于7 ～14 d 转阴; 普通二性霉素B 仅可使38%的病人清除真菌,脑脊液21 d 转阴。1. 2. 2 维持期1. 2. 2. 1 无H IV 感染的隐球菌脑膜炎 非H IV感染者无论免疫功能是否正常,维持期均予氟康唑(每日2 0 0 mg) 治疗6 ～1 2 个月。二性霉素B 也可用于维持期治疗, 用法为: 注射二性霉素B (每日1mg / kg, 每周1 ～3 次) 。由于二性霉素B 的毒副作用及其用药的复杂性, 故只用于正在接受氟康唑治疗却反复发作或那些不能耐受氟康唑的病人。1. 2. 2. 2 A IDS合并隐球菌脑膜炎 A IDS 相关性隐球菌性脑膜炎初治复发率高达5 0% ～6 0% , 多数作者主张终身维持治疗。巩固期结束后予氟康唑( 2 0 0 mg, 每天1 次口服) , 是A IDS 合并隐球菌脑膜炎者维持治疗最有效的方法 。氟康唑不能耐受者可用伊曲康唑( 2 0 0 mg, 每天2 次口服) 。一随机对照性研究显示, 氟康唑(每日2 0 0 mg ) 维持治疗的病人脑脊液复发率为4% , 而用伊曲康唑的复发率为2 4% 。没有接受维持治疗及抗逆转录病毒治疗的病人其复发率为3 7% ～6 0% 。对于AIDS病患者而言, 发生新型隐球菌等机会性感染的根本原因在于H IV 持续地复制增殖, 造成人体免疫功能低下。故在积极抗真菌治疗的同时, 应给予高效的抗逆转录病毒治疗( highly active antiretroviral therapy, HAART) 以控制H IV 复制, 防止新型隐球菌脑膜炎的复发 。有资料显示, 对HAART 反应很好的患者, 可在成功地抑制了H IV 复制后1 2～1 8 个月停止预防性抗真菌治疗 。如CD4 细胞数> 1 0 0 个/L , 可中止预防性治疗 。但是在中止预防性治疗后应严密观察病人, 进行实验室检查。如果CD4 细胞数突然降低或病毒数量增加,抗原凝集试验阳性, 氟康唑应重新加用。尽管中止预防性治疗可减少药物间的相互反应, 降低病人的用药负担, 但是其仅适合于那些长期应用HAART的病人。2 免疫治疗研究证明免疫功能与深部真菌感染密切相关,单纯用抗真菌剂有时难以奏效, 其效果差且复发率高。因此,近年来人们提出抗真菌药物联合免疫治疗。实验证明, γ-干扰素和二性霉素B 联合治疗隐球菌感染比单一用抗真菌药更有效。动物实验和初步的临床试验结果显示, 联合使用抗隐球菌单克隆抗体,能快速清除血中隐球菌荚膜多糖抗原,并能明显降低脑水肿和死亡率 。新型隐球菌单克隆抗体和真菌疫苗已在细胞和体液免疫功能均低下的实验动物模型中获得成功, 被免疫的动物获得了暂时或长久的细胞免疫功能, 这为进一步实现免疫缺陷病人的免疫接种打下了坚实的基础。3 局部治疗3. 1 鞘内注射3. 1. 1 适应症 鞘内注射国外只推荐作为系统性抗真菌治疗失败的难治性病人, 为一种补救措施; 国内则用于治疗早期全身用药不能达到有效剂量或不能耐受大剂量静脉注射二性霉素B (每日0. 7 mg / kg) 的患者, 及静脉用药出现不良反应或感染仍较重者, 均可采用二性霉素B 鞘内注射。3. 1. 2 剂量与操作方法 鞘内注射二性霉素B初始剂量为0. 0 5 ～0. 1 mg, 以后逐次增加0. 1 ～0. 2 mg, 最高剂量为1 mg。每次鞘内注射时加地塞米松2 ～2. 5 mg。鞘内注射开始时可每日一次,3 ～5 次后改为隔日1 次或每周2 次, 总量以1 5 ～2 0 mg为宜 。也有报道, 二性霉素B 鞘内注射可直至脑脊液涂片及培养转阴或隐球菌抗原滴定度明显下降至1 ∶1 6 以下或阴性时停用 。二性霉素B 总用量最多者为4 8. 8 2 mg, 平均用量28. 21 mg。3. 1. 3 疗效 资料显示, 二性霉素B 静脉滴注同时配合鞘内注射使治疗周期明显缩短, 疗效显著,即使在高颅压情况下, 仍可使用鞘内注射, 其治愈率及疗效明显优于非鞘内注射组 。原因是鞘内注射可迅速提高二性霉素B 在中枢神经系统的浓度, 达到快速减少CSF 中隐球菌数量, 减轻真菌反应性颅高压危象, 为治疗赢得了时间, 可减少静滴二性霉素B 的总量, 提高救治成功率, 减少毒性作用和不良反应以及后遗症的发生。3. 2 侧脑室引流及脑室内注射3. 2. 1 适应征 ①严重隐球菌脑膜炎经单用静脉滴注治疗无效或复发病人, 应及时行侧脑室引流及脑室内注射。②如果脑脊液压力持续升高, 而甘露醇积极脱水仍不能满意降颅内压, 且有脑室扩张,应及时作脑室引流; 但脑室大小并不是脑室引流的禁忌证。③严重视力障碍和脑积水者。3. 2. 2 疗效 胡丹波等对9 例病人进行了侧脑室引流术, 其中4 例术后侧脑室内注射二性霉素B , 这9 例病人均迅速取得满意的疗效, 且总疗程( 6 6 d ) 较未做脑室引流者( 1 0 1 d ) 明显缩短, 4 例接受脑室内注药的患者全部治愈且无1 例复发 。4 对症治疗隐球菌脑膜炎病人颅高压的发生率超过了5 0% , 确诊2 ～4 周内病死率最高, 与颅高压显著增高关系密切。对颅高压的积极处理可降低这部分病人的死亡率。内科治疗如皮质类固醇激素、乙酰唑胺及甘露醇等对隐球菌脑膜炎所致的颅高压疗效均差, 主要方法是通过腰穿间断地释放脑脊液、腰部导管引流、侧脑室引流或脑室腹腔闭式分流术 。4. 1 腰穿放脑脊液对于颅内压> 2. 4 kPa 的患者, 最常采用的方法是定期腰穿放脑脊液, 开始应每天做腰穿使颅内压维持于正常范围。最多时每天可缓慢引流脑脊液1 0 ～3 0 ml, 当脑压正常数天后, 可停止腰椎穿刺。腰椎穿刺之前应先做影像学检查以除外颅内占位性病变。若需长期放脑脊液, 可考虑行脑室胸腔闭式分流术。4. 2 腰部导管引流是降低颅内高压的重要方法。对颅内压> 3. 9kPa、频繁腰穿不能有效控制颅高压症状的病人, 需做腰部导管引流。腰部导管引流应取出足够的脑脊液以使开放性脑压下降原来的5 0% 。长时间与外界相通的腰部导管引流很容易合并细菌感染, 故腰部导管引流时病人需要住进重症监护病房。4. 3 侧脑室引流如果脑脊液压力持续升高, 而上述措施不能满意降低颅内压,且有脑室扩大者, 应及时行脑室引流术; 脑室大小并不是脑室引流的禁忌证。以上三种措施既可降颅压, 又可同时行鞘内或脑室内注射治疗。4. 4 脑室-腹腔分流术对于那些颅高压控制不理想, 反复发生脑疝或出现持续性或进行性加重的神经缺损, 应考虑脑室2腹腔分流术。脑室腹腔分流也易继发细菌感染, 但这一并发症并不常见, 给予抗真菌治疗后,分流术通常不会继发新型隐球菌感染。5 预后新型隐球菌脑膜炎预后差, 死亡率高, 在治疗过程中多种因素可影响其疗效及预后, 包括①病情进展较快; ②确诊及治疗时间较迟; ③宿主免疫功能低下; ④累及中枢神经系统严重; ⑤颅内压显著增高; ⑥脑脊液中糖含量持续性低、白细胞数< 2 0×1 06 /L 及CSF 中隐球菌抗原高滴度阳性 。随着治疗方法的改进, 新型隐球菌脑膜炎的疗效已逐渐提高。