肿瘤内科

复发难治DLBCL治疗选择NCCN指南中DLBCL患者分为适合移植与不适合移植的两种。适合移植的患者对于可移植患者，复发难治DLBCL治疗主要手段为挽救性化疗随后进行移植。美罗华前时代，PARMA研究表明移植患者EFS及OS均显著优于传统化疗，此时移植是比较标准的二线治疗方法。EMBA回顾性分析表明，ASCT能为大多数患者带来更长的缓解期。既往未应用过美罗华的ASCT患者中，有66%DFS＞CR1；应用过美罗华的患者中DFS＞CR1的比例也更高。一项移植相关死亡率的临床回顾性分析发现，异基因干细胞移植相关死亡率（Allo-BMT）显著高于自体干细胞移植（auto-BMT），但自体干细胞移植缓解程度不如异基因干细胞移植，淋巴瘤进展死亡率更高，因此二者总体生存没有差异。事实上由于异基因干细胞移植入组患者相对更多，对难治复发的DLBCL总体生存时间比较短，移植相关死亡率较高。不适合移植的患者 对于没有移植适应征的复发难治患者，美罗华时代，目前二线方案不尽如人意，ORR 50~%70，治愈率10%左右;三线方案有效率不超过40%，治愈率几乎为0的。以上两方案均无效的患者目前无法治愈，需要后续的姑息治疗及安慰治疗。事实上，挽救性治疗目的就让患者能够达到CR或接近CR以实现自体干细胞移植甚至异基因移植。 推荐化疗方案 目前指南未明确推荐复发后重复原化疗方案，可能是由于蒽环类的耐药问题及蒽环超量的问题。目前推荐的化疗方案主要是DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、MINE、CEPP等，但唯一含有蒽环类的化疗方案是剂量调整的EPOCH方案。血液科和肿瘤科的医生对复发难治的化疗方案选择有所不同。挽救性方案目前主要的二线挽救性方案包括CORAL,R-ICE及二代R-DHAP，R-GDP,O-DHAP。其中，CORAL试验的近期疗效最好，ORR 60%以上，大于一半的患者接受了移植，三年PFS相对优于LY12及ORCHARRD。总体来讲这种二线方案的近期疗效为40~60%，移植率不超过50%。不适合移植的，二线挽救方案部分缓解或未缓解的患者，需要在治疗方案中加入新药以提高缓解率，包括伊布替尼、来那度胺、硼替佐米、苯达莫司汀、O药、抗PD-1抑制剂等。 ABC型DLBCL存在NF-κB靶基因的高表达，硼替佐米单药或联合化疗方案对这一类型DLBCL具有很好疗效，R-CHOP方案后ABC型复发难治的DLBCL加入硼替佐米，生存可提升至10.8个月，远高于不加入组的3.4个月。伊布替尼是BTK抑制剂，作用于B细胞表面抗原。伊布替尼单药运用于复发难治DLBCL的一二期临床研究显示，中位PFS为1.64个月，中位OS为6.4个月。进行亚组分析发现ABC型DLBCL从中获益更大，近期ORR 37%，总OS达10个月，而GCB型仅3个月。伊布替尼联合R-ICE方案用于复发难治的适合干细胞移植患者的小样本研究显示，GC与non-GC近期CR率分别为33%和100%，总CR达55%，总生存相对延长，中位生存未达到。伊布替尼联合R-GDP方案并未提高ORR，反而增加了不良事件的发生，因此联合方案使用应慎重。 来那度胺最早应用于多发性骨髓瘤，现在滤泡淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤中应用都较为广泛。在复发难治的DLBCL一项二三期临床研究中，对比了来那度胺单药与研究者认为合适的治疗方案如gemcitabine、rituximab、etoposide或oxaliplatin等，来那度胺近期疗效PFS和OS都优于研究者选择的治疗方案，亚组分析显示non-GCB型患者使用来那度胺获益更显著。来那度胺联合美罗华具有协同增效的机制，因此有在R2的基础上联合伊布替尼治疗non-GCB型不适合移植的复发难治DLBCL的临床研究，近期疗效ORR 47%,CR 31%，CR持续时间最长达27个月。同时，iR2方案安全可控，患者可耐受，后续结果值得期待。Bcl-2常表达于DLBCL中，因此Bcl-2抑制剂维奈托克常用于DLBCL患者的治疗中。维奈托克单药用于非霍奇金淋巴瘤，ORR 44%；维奈托克联合RICE方案用于R/R DLBCL中，近期ORR达84.6%，CR 69.2%，显示维奈托克联合化疗可以进一步提高患者疗效。PD-1的K药用于PMBCL挽救治疗研究显示，在初始包含阿霉素的治疗后原发难治/复发的PMBCL使用PD-1抑制剂疗效不佳，但复发患者ORR为22%；在初始包含蒽环类药物治疗后R/R PMBCL总缓解率（25%）显著低于R/R DLBCL患者（48%），2年OS同样显著更低（15% vs 34%）。PMBCL存在许多肿瘤分子生物学的改变，可能适用于新的靶向治疗，如PMBCL的PDL点位9p24.1基因改变导致PDL1/2的过度表达，成为K药在DLBCL中应用的基础。KEYNOTE-013和KEYNOTE-170两项临床研究ORR分别为48%和45%，中位PFS分别为10.4个月和5.5个月，使用联合治疗提升抗PD-1治疗的疗效可能是未来的研究方向。 我国血液肿瘤方面CAR-T的研究可以与美国媲美。2018年EHA公布了三项CAR-T用于复发/难治DLBCL的临床研究，均取得了不错的近期疗效。Axicabtagene ciloleucel ORR最高可达82%，tisagenlecleucel ORR 56%，JCAR017为79%。JULIET研究最新随访结果显示83%的患者达到CR，并可维持12个月。CAR-T可能是复发难治DLBCL患者治疗的新希望。复发难治DLBCL的治疗进展抗CD47抗体抑制剂巨噬细胞的checkpoint抑制剂-抗CD47抗体抑制剂是一个让我们期待的新药物。抗CD47/Hu5F9-G4联合利妥昔单抗在R/R-NHL的Ib期临床研究对DLBCL患者ORR40%，CR率可达33%，结果令人惊喜双特异性抗体双特异性抗体包括含有Fc段和不含Fc段的两种。含有Fc段的抗体溶解性、稳定性好，半衰期长，具有ADCC和CDC效应；不含Fc段的体型小，使用量较少，经济花费较低。BiTE双特异性抗体作用于肿瘤细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原，在15例患者中近期有效率可达22%，OS还未达到。 Mosunetuzumab在I期和Ib期临床研究中，对两组DLCBL患者给予不同剂量，CR率分别可达10%和19%。另外一个令人期待的药物是Pola，它是抗体-药物偶联物，一端连接着抗CD79b抗体，另一端连接着“生物炸弹”的药物，其作用机制为Pola与肿瘤细胞结合后，抗体内吞，溶酶体释放，破坏了肿瘤细胞。GO29365临床试验对比了BR方案联合与不联合Pola的疗效及安全性，结果表明相比BR方案，Pola-BR方案能够显著改善R/R DLBCL患者的PFS和OS，ORR可达45%，CR率40%，INV评估BOR 70%，CR 58%，7名患者持续缓解时间超过20个月。46例患者中位随访45.9个月，中位生存达27.6个月，2年PFS 31.4%。 总结① 挽救化疗后行HDT-ASCT仍然是复发难治DLBCL的基础。② 挽救性化疗联合新药可以进一步提高近期缓解率，增加移植的机会，但组合方案仍有待于优化和个体化。③ B细胞淋巴瘤靶点已经不止CD20，开发多靶点的治疗方式以及免疫抑制剂的临床应用将使更多患者获益。④ 目前正在研究最好的组合疗法来中和随之带来的耐药性，同时提高选择性。

ESCORT:首个针对中国食管鳞癌的研究卡瑞利珠单抗免疫治疗较传统化疗现在延长患者OS作者：辽宁省肿瘤医院 消化内科一病区 王哲 副主任医师食管癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一, 我国食管癌的发病率及死亡率居世界第1位. 目前食管癌的治疗方式主要是内镜、手术、化疗和放疗。 这些传统治疗手段虽然取得了一定的临床效果, 但对生存期的改善并不明显. 目前的多项研究表明, 肿瘤免疫微环境在食管癌发生发展中起着很重要的作用。已经完成和正在进行的食管癌免疫治疗的临床试验肯定了免疫治疗在食管癌中的巨大潜力。 免疫疗法与现有的或者新的治疗模式相结合将是食管癌治疗的最佳治疗策略。 临床治疗中，化疗有效率达到40%~60%，但容易出现耐药，耐药后患者中位生存期仅5~10个月。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的临床应用带来了恶性肿瘤治疗的变，也为食管癌治疗的突破带来了新的机遇。ESCORT研究室一项探索PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期食管鳞癌的III期临床研究，全国44家研究中心共同参与，也是目前最大样本量的中国晚期食管癌人群的临床研究。ESCORT研究结果显示，单药卡瑞利珠单抗治疗晚期食管癌，与化疗相比较，OS延长超过2个月。根据PD-L1表达进行分层，TPS评分（肿瘤细胞阳性比例评分）大于1的患者，OS延长3个月，提示PD-L1表达水平高的患者，应用卡瑞利珠单抗更可能获益。对于局部晚期不可切除的食管癌或转移性食管癌的一线治疗的探索中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼获得ORR（客观反应率）高达80%，DCR（疾病控制率）达到96.7%，并且不良反应可控。ESCORT研究证明了卡瑞利珠单抗在晚期食管癌的疗效及安全性，并且提示免疫生物制剂联合抗血管药物治疗是晚期食管癌值得探索的联合治疗方案。这一方案也给临床治疗中晚期食管癌患者的治疗提供了更好的方案。

结直肠癌的发生并非一朝一夕，据统计，一个突变细胞生长为恶性肿瘤所经历的时间，平均竟超过30年。而就在不经意间，一个微小的生活习惯也许就在发挥着致癌的作用。近年来，结直肠癌已经紧随肺癌，成为发病率第二高的癌症，引起人们的重视。精准治疗给结直肠癌患者带来新希望随着靶向治疗疗效与基因分型相关研究的深入，靶向药物已成为结直肠癌患者个体化治疗和综合治疗的新选择，靶向治疗策略也从结直肠癌的三线或二线治疗推进到了一线治疗。靶向药物的出现改善了结直肠癌患者的治疗预期，其与化疗药物的联合进一步延长了患者的生存期。结直肠癌治疗常用的靶向药物主要包括以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点和以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的两类药物，例如前者西妥昔单抗和帕尼单抗，后者有雷莫芦单抗、贝伐珠单抗和瑞戈非尼。其他生物标记物如KRAS、BRAF、PIK3CA、MSI及PD-L1等的靶向药也纷纷走进临床试验，相信不久的将来会有更多靶点的药物问世，造福结直肠癌患者。正视结直肠癌个体差异，基因检测势在必行？结直肠癌的治疗与肿瘤分期有关，治疗应遵循个体化治疗的原则。通过基因检测，找到癌变的驱动基因，通过靶向治疗联合化疗，生存期显著延长。对于KRAS野生型患者，与最佳支持治疗相比，西妥昔单抗单药治疗可显著延长患者OS（9.5个月vs4.8个月），但KRAS突变型患者却未能从中获益。这提示我们，靶点为EGFR的西妥昔单抗的使用，还要检测患者KRAS突变情况，基因检测起到了不可替代的作用。目前可实现治疗的靶点及靶向药物VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗CTLA-4：易普利单抗BRAF：维莫非尼NTRK：拉罗替尼靶向治疗的疗效预测目前晚期结直肠癌的疗效预测有两个方面，一个是肿瘤位置，另一个是肿瘤的微卫星不稳定状态（MSI）左侧结肠癌预后要优于右侧。微卫星不稳定性高是预后良好的因素，而MSI-H的结直肠癌中BRAF突变率约50%；免疫检查点抑制剂是MSI-H类型患者的有效治疗方法。写给肠癌患者的话肠癌的治疗已经进入靶向治疗及免疫治疗时代，每个患者都应该通过MSI检测，RAS和BRAF突变分型分型，PD-L1检测，通过对分子遗传谱的分析，设计针对每个患者精准的治疗方案，精准医学诊疗对比传统放化疗已经将生存期翻起数倍，甚至有些肿瘤有机会治愈。