胃肠外科

因为近期有病人咨询我腹膜后淋巴结转移的问题，目前我对这种疾病的外科经验仅仅10例左右，但是也有病例获得了长期生存的效果。因此，将我四年前发表在专业杂志方面的文章贴一下。初诊时结直肠癌腹膜后淋巴结转移的病例相对较少，但结直肠癌行治愈性手术切除后，约 21% 的患者会出现局部/区域复发，其中约 10% 会出现腹膜后淋巴结转移，但是仅 1% ～ 2% 为腹膜后的寡转移，而其他病例常合并其他部位的远处转移［1］。AJCC2010 版分期［2］认为仅髂内血管旁淋巴结属于直肠癌的区域淋巴结，而髂外、腹膜后及闭孔淋巴结均属于远处转移，NCCN 指南对可切除的肝肺转移主张积极手术切除，而腹膜后淋巴结转移未单独列出，则按其他远处转移处理，仅考虑化疗及靶向治疗。结直肠癌多学科联合诊疗提高晚期患者的生存期，其中手术切除起不可替代的作用，合并肝或肺转移灶的 Ｒ0 切 除 可 以 使 5 年 生 存 率 达 到 30% ～50% ，肿瘤减灭达到 CC0 的腹膜转移患者 5 年生存率为 11% ～ 32%［3-4］; 一些研究认为腹膜后淋巴结转移患者预后明显较合并区域淋巴结转移差，但是通过积极的局部治疗如手术治疗或放化疗，仍然可以获得治愈的机会，与可切除性肝转移相同［1］。当腹膜后淋巴结侵犯大血管时，完整的肿瘤切除存在困难，有时达到 Ｒ0 切除常常需要行血管切除和重建，存在较大的手术风险，这也是目前手术治疗存在争议的原因之一。那么腹膜后淋巴结转移的手术切除是否能够获得长期生存? 本文就腹膜后淋巴结转移的定义、手术治疗以及其他治疗进行综述。1 定 义结直肠癌的腹膜后淋巴结转移，上界位于胰腺后方腹腔干下方，下界位于腹主动脉分叉处，两侧界为两侧输尿管［5］。随着影像学技术的发展，腹膜后淋巴结短轴直径 ＞ 2 mm 就可以被发现，初诊患者术前检查时发现腹膜后淋巴结如何确定为转移? Lu 等［6］研究认为，当腹膜后淋巴结直径≥10 mm、原发灶存在脉管癌栓，区域淋巴结转移、癌胚抗原( carcino-embryonicantigen，CEA) ＞ 10 ng /L 是无其他远处转移的结肠癌患者术后生存的独立预后因素，因此建议将直径≥10 mm 作为腹膜后淋巴结转移的判断值; 另外将这 4 项临床病理因素各评分 1 分，其中 0 ～ 1 分为低风险组，其预后介于Ⅰ期与Ⅱ期患者之间，2 分和3 ～ 4分分别为中、高风险组，其预后分别与Ⅲ期和Ⅳa期相近，应该给予积极治疗。但是除腹膜后淋巴结肿大和 CEA 外，其他因素需原发灶切除后病理检查才能确定，所以临床实践中如何处理同时性腹膜后淋巴结转移仍然没有一致意见。腹膜后淋巴结复发即异时性转移，经常在术后常规复查时发现，患者症状不明显或有腰痛等症状，影像学检查显示，中央腹膜后区的复发( central retroperitoneal recurrences，CＲＲs) ，包括腹膜后的淋巴结转移( lymph node recurrence，NＲ) 和局部复发( local recurrence，LＲ) 。局部复发的定义为出现在瘤床或附近的肿瘤再生长，同时病理检查时没有淋巴结受累的证据。研究［5］显示，31 例患者的 CＲＲs 行手术切除后，NＲ 患者的预后明显较 LＲ 患者好，其 3年的无瘤生存率( disease free survival，DFS) 和总生存率( overall survival，OS) 分别为 27% 、0% 和 86% 、26% ; 而 NＲ 和 LＲ 的中位生存时间分别为 53 月和18 月。研究认为，患者原发灶为 T4、系膜切缘为阳性、影像学检查显示浸润性生长，更有可能为 LＲ，这类患者预后不佳，最好不要进行手术切除。首次术后出现腹膜后淋巴结转移复发的预测因素研究很少，目前仅认为结肠癌较直肠癌更多出现腹膜后淋巴结转移。Eveno 等［7］在进行细胞减量手术( cytoreductive surgery，CＲS) 的结直肠癌腹膜转移的患者中，105 例患者在中位 5 年的随访中，82%出现复发，18% 出现腹膜后淋巴结转移，多因素分析显示，卵巢转移是腹膜后淋巴结转移的预测因素。2 化疗及靶向治疗腹膜后淋巴结转移的概率较低，很少有文献对这一类患者的内科治疗作系统总结。目前，对于晚期患者的化疗，如果奥沙利铂、伊立替康和 5-氟尿嘧啶类这 3 种化疗药物都应用，中位生存期约 20月; 而靶向治疗的引入可以使中位生存期延长至 24－ 28 月左右，如果患者为 Ｒas 野生型，加入表皮生长因子受体的单抗可以使患者的中位生存期达到30 月左右。一些个案报道显示，化疗取得较好的效果，患者获得长期生存［8］。本院收治乙状结肠癌腹膜后淋巴结转移病例 1 例，应用奥沙利铂、卡培他滨加贝伐单抗方案治疗获得病理完全缓解，但患者 2年后死于腹腔转移和肝转移。3 手术治疗腹膜后淋巴结转移属于远处转移，仍然有很多外科医师尝试行腹膜后淋巴结切除。这包括 2 种情况，同时性和异时性腹膜后淋巴结转移。后者为复发时行腹膜后淋巴结切除，也称为挽救性手术［5］。3． 1 同时性腹膜后淋巴结转移的手术治疗Tentes 等［9］报道单中心的临床试验，124 例左侧结肠癌患者随机分为传统手术组和腹膜后淋巴结切除组，传统手术组采取肠系膜下动脉和静脉根部结扎，区域淋巴结清扫，腹膜后淋巴结切除组则在以上基础上进行腹膜后淋巴结切除; 两组病例数相等，各种基线条件无差异，研究终点为总生存率。结果显示，腹膜后淋巴结切除组 5 年生存率较传统手术组略高( 75% vs 67% ) ，但差异无统计学意义( P ＞0． 05) ，进一步亚组分析发现，Ⅲ期患者中腹膜后淋巴结切除组( 27 例) 5 年生存率较传统组( 23 例) 明显提高( 70% vs 19% ) 。研究表明，腹膜后淋巴结切除没有增加手术并发症和病死率，而Ⅲ期患者中腹膜后淋巴结切除组 OS 延长，值得进一步探讨; 存在以下问题: ( 1) 所作的腹膜后淋巴结切除没有单独计数并作病理学检查，难以明确患者腹膜后淋巴结转移的概率; ( 2) Ⅲ期患者中腹膜后淋巴结切除组有更高的生存率，但是不能明确这组患者是否存在腹膜后淋巴结转移，而对照的传统手术组预后远低于常规文献报道的结果; ( 3) 亚组分析并非研究的终点指标，所以结论难以令人信服。Bae 等［10］的回顾性研究说明了Ⅲ期患者中腹膜后淋巴结转移状况以及治疗效果。研究中共有1 082例Ⅲ期结肠癌患者纳入研究，术前通过 CTPET /CT 检查，129 例患者怀疑腹膜后淋巴结转移并进行腹膜后淋巴结切除，平均每例腹膜后淋巴结为5． 4 ± 5． 1 枚; 其中 49 例存在淋巴结转移，每例淋巴结为 4． 4 ± 4． 7 枚。研究显示，Ⅲ期患者中腹膜后淋巴结转移的比例为 4． 5% ，腹膜后淋巴结切除不增加手术并发症和病死率; 937 例患者接受辅助化疗，随访显示合并腹膜后淋巴结转移的患者 5 年总生存率为 33． 9% ，虽然远低于无腹膜后淋巴结转移的患者( 75． 1% ) ，但是与同时进行的同期肝脏转移切除病例比较显示，腹膜后淋巴结转移组( 49 例) 和肝转移组( 91 例) 的 5 年 OS 和 DFS 都无差异，分别为33. 9% vs 38． 7%和 26． 5% vs 27． 6% ; 腹膜后淋巴结组的复发模式与肝转移组不同，主要表现在前者复发病例的 25% 为腹膜后复发，而肝转移组的腹膜后复发仅 9% 。没有区域淋巴结转移的患者是否会有腹膜后淋巴结转移? Quadros 等［11］研究 100 例低位直肠癌患者的区域外淋巴结( 包括腹膜后和侧方淋巴结) 转移状况，所有入选的都是术前分期为Ⅱ、Ⅲ期的患者，除按直肠全系膜切除术( total mesorectal excision，TME) 原则进行手术外，所有患者均接受腹膜后及侧方淋巴结清扫，其中 44 例接受术前放化疗，19 例接受术后放疗。术后病理检查显示，区域淋巴结和区域外淋巴结获取数的中位数都是 12 枚; 17例存在区域外淋巴结转移，其中 59 例无区域淋巴结转移的患者中有 7 例存在区域外淋巴结转移。所有存在区域外淋巴结转移的患者 50 月的总生存率为28. 6% ，远低于无区域外转移患者的 80． 0% 。研究认为，CEA 升高、肿瘤较大和 T3 或 T4 肿瘤是直肠癌出现区域外淋巴结转移的预示因素。该研究存在一定缺陷，没有明确直肠癌的侧方和腹膜后淋巴结具体的转移概率，另外不能直接证实，是否行区域外淋巴结切除是治疗腹膜后淋巴结的有效方法。而Liu 等［12］的研究与上述研究相似，但结果发现，腹膜后淋巴结转移的比例高达 12% ，且非浸润型低位直肠癌行腹主动脉旁及侧方淋巴结清扫能够改善DFS。腹腔镜外科技术的进展显示，对初诊怀疑结直肠癌腹膜后淋巴结转移的患者同时行腹膜后淋巴结切除也很安全。Song 等［13］的研究包括 40 例患者，入选标准为: ( 1) 结直肠原发灶病理诊断为腺癌;( 2) CT 影像显示，腹膜后淋巴结短轴的直径 ＞ 8 mm且轮廓不规则或中心坏死，或 PET /CT 显示为高代谢灶; ( 3) 淋巴结位于左肾静脉水平以下，但不位于血管后方，无其他远处转移。手术安全性好，平均手术时间 192． 3 ± 68． 8 分钟( 100 － 400 分钟) 、失血( 65． 6 ± 52． 6) mL( 20 ～ 210 mL) 。无中转开腹，术后并发症 15% ，无 ＞ 3 级并发症。术后病理证实，16例合并腹膜后淋巴结转移，这些转移病例的 3 年 OS和 PFS 分别为 65． 7% 和 40． 2% 。本研究说明，影像学诊断为转移的病例仅 40% 为病理学转移，腹腔镜切除也能获得较佳的治疗效果。3． 2 挽救性手术治疗3． 2． 1 个案报道及病例回顾 目前有个案报道行腹膜后淋巴结切除合并血管切除和重建［14］。此外Ho、Mixter、Hashimoto 和 Tsarkov 等［1，15-17］ 也报道 4例，详见表 1。表 2 中 Abdelsattar 等［18］也有 3 例行腹主动脉或下腔静脉切除及重建，而 Gagnière 等［19］报告 25 例腹膜后淋巴结转移，其中 3 例侵犯大血管行切除和重建，故目前共 11 例行腹膜后淋巴结切除及血管重建，大于 3 级的并发症较少，获得较好的治疗效果。而病例总结报告 11 篇，一些研究中包括初诊及复发时出现的腹膜后淋巴结转移病例行手术切除，如 Gagnière 等［19］的 25 例研究中 6 例为复发病例，而 Arimoto 等［20］的 14 例研究中 6 例为复发病例，Abdelsattar 等［18］的研究为结直肠癌术后复发合并血管切除 14 例患者，其中 3 例合并腹主动脉或下腔静脉切除，根据文献描述，其中 3 例为腹膜后淋巴结转移; Min 等［21］报道 38 例腹膜后淋巴结转移仅 6例行手术切除，但是效果较放化疗好; 最近 Ｒazik等［22］报道了迄今为止最多的 48 例腹膜后复发病例行手术治疗的结果，文章中没有对腹膜后淋巴结转移和局部复发进行区分，其中有 8 例还合并其他远处器官转移，但是其远期疗效是目前所有报道的研究中最好的之一，其 5 年 OS 高达 70% ，说明选择合适的患者进行手术切除是合理的; 所有研究累计病例数 176 例，其临床病理及预后见表 2。部分患者除腹膜后淋巴结转移外，其他脏器的转移同时行 Ｒ0切除，如 Dumont 等［5］的研究中 23 例腹膜后淋巴结转移患者中有 8 例肝转移和 1 例腹股沟淋巴结转移; 而 Gagnière 等［19］报告 25 例腹膜后淋巴结转移，合并 6 例肝转移和 1 例腹膜转移，也同时行肝转移灶切除和细胞减量手术( cytoreductive surgery，CＲS)和腹 腔 热 灌 注 化 疗 ( hyperthermia intraperitonealchemotherapy，HIPEC) ; Ｒazik 等［22］的研究中合并 8例其他器官转移，5 例也同时( 4 例) 或异时( 1 例)切除了转移灶。说明腹膜后淋巴结转移合并其他器官转移通过手术切除也能获得较好的 DFS; Gagnière等［19］重点强调系统性腹膜后淋巴结切除的技术，即切除包括腹主动脉和下腔静脉后方的淋巴结，其疗效较以前的报道结果更好，但是手术风险增加，术后需要低脂饮食 1 月。除此之外，围手术期治疗在近年应用的比例更高，如果术前明确存在腹膜后淋巴结转移，几乎所有病例都考虑应用新辅助化疗，部分病例联合靶向治疗如西妥昔单抗或贝伐单抗等治疗，Dumont 等［5］ 和 Gagnière 等［19］ 的研究中均有 2例接受新辅助化疗加靶向治疗后肿瘤病理学完全缓解的病例，获得完全缓解的患者是否有必要行手术切除值得探讨。3． 2． 2 挽救性手术术后复发模式 所有研究显示挽救性手术术后有很高的复发转移率( 55% ～ 83% ) 。Arimoto 等［20］研究显示，复发的首要部位为肺，其次为淋巴结; 其他研究显示，最常见的复发部位为腹膜后淋巴结，如 Gagnière 等［19］报道的复发病例中 52%经历淋巴结复发，中位复发时间为 14 月，剩余 12 例在中位随访的 85 月( 8 － 116 月) 仍然无局部复发;这期间也有 60% 的患者出现远处转移，依次为肺( 52% ) 、肝( 47% ) 、纵隔( 33% ) 、腹膜、脑、卵巢等;Dumont 等［5］研究显示，83% 病例复发转移，中位复发时间为 15 月，48% 经历淋巴结局部复发，而 71%出现远处转移，依次为肺、肝和腹膜。这种复发模式与同时性腹膜后淋巴结转移行手术切除后复发模式相似。这些结果提示，除手术切除外，还需要其他手段降低局部复发率。3． 2． 3 影响挽救性手术预后的临床病理学因素Taylor 等［25］认为，达到 Ｒ0 切除是获得长期生存、降低局部复发的重要因素，因此很多文献对肿瘤累及邻近器官时常联合脏器切除，如腹主动脉的切除和重建。Ｒ0 切除的定义为病理学切缘阴性，但是腹膜后存在重要的血管，如果肿瘤并未侵犯血管，而仅仅为包绕，这种情况下如果未合并血管切除，行淋巴结清扫时常会导致淋巴结破碎，肉眼显示，手术野无肿瘤残留，实际上很难达到病理学切缘阴性。Gagnière等［19］的报道显示，25 例患者中 15 例淋巴结存在破碎，但是无论 OS 或 PFS 都与淋巴结破碎无相关性;另外 Min 等［21］认为，腹膜后淋巴结转移位于肾血管水平以下预后好，但其他文献未得到证实; Shibata等［24］认为，转移的淋巴结直径 ＜ 5 cm 预后好，Choi等［27］认为 ＜ 2 枚转移淋巴结预后好，但是无论大小还是淋巴结转移数与预后的关系在 Gagnière 等［19］的研究中都未得到证实; Bowne 等［26］认为患者首诊时分期对复发后预后有影响，Gagnière 等［19］的研究包括 19 例初诊病例，其中 7 例合并其他器官转移同时切除，结果显示，合并其他脏器转移明显影响 OS，但是 PFS 无影响; Ｒazik 等结果显示年轻和肿瘤巨大是 OS 预后不良因素，而年轻和肿瘤残留也影响DFS。目前的所有结果都是小样本研究，进行预后分析时存在Ⅱ型错误，因此哪些因素对预后有影响也很难确定。除此之外，越来越多的研究中除手术切除淋巴结外，近年应用围手术期治疗包括化疗、靶向治疗和放疗的比例也越来越高，同时生存率也较高，因此患者的预后可能与综合治疗的进步有关。4 放 疗因为结直肠腹膜后淋巴结转移部位邻近小肠、脊髓等，传统的放疗为避免这些器官的损伤，很难给予较大的放射剂量，只能起姑息治疗的作用。近年来放射技术的发展，应用放疗治疗腹膜后淋巴结转移的研究逐渐增多。Kim 等［28］应用立体定向放射治疗技术治疗 7例腹膜后孤立淋巴结转移的患者，淋巴结最大直径＜ 8 cm，或为融合淋巴结，或 2 ～ 3 个分散但相邻的淋巴结; 患者在放疗前接受亚叶酸钙( folinic acid ，CF) 加 5-FU 化疗后病情进展; 放射剂量为 33 ～ 51Gy，均在 3 次完成。其中 3 例获得完全缓解，4 例获得部分缓解。1 例于放疗后 4 月因空肠放射性溃疡和狭窄导致肠梗阻行手术治疗好转。中位随访 26月( 21 － 70 月) ，6 例复发，1 例 26 月仍无瘤生存，所有病例中位生存期 37 月。研究者认为腹膜后淋巴结转移可以应用立体定向放疗进行挽救治疗Yeo 等［29］报道接受放疗的 22 例腹膜后淋巴结转移患者，淋巴结转移≤3 个脊椎的高度，所采用的技术有 2 种: 20 例采用三维适形放疗，总剂量为 63Gy /35 F 或 58． 8 Gy /31 F; 2 例采用螺旋断层放疗，临床靶区( clinial target volume，CTV) -2 剂量为 60Gy /20 F，生物学剂量相当于常规分割的 66 Gy。所有病例同时接受化疗，术后 16 例接受辅助化疗，方案分别为氟尿嘧啶与奥沙利铂或伊立替康的单药或联合化疗。疗效如下: 13 例完全缓解( complete response，CＲ) ，6 例部分缓解( partial response，PＲ) ，3例稳定( stable disease，SD) 。无严重并发症，中位生存期 41 月，3 年和 5 年的 OS 为 64． 7% 和 36． 4% ，3年和 5 年的无复发生存 ( recurrence free survival，ＲFS) 分别为 34． 1% 和 25． 6% 。15 例患者出现复发，放疗野内复发 4 例，另外 11 例为放疗野外的转移( 包括 8 例远处转移) 。说明放疗局部控制率高，预后分析显示，放化疗前淋巴结位于肾静脉水平以下、CEA 正常是 ＲFS 有利因素; 而放化疗后缓解和辅助化疗是 OS 的独立预后因素。该研究首次说明放化疗在腹膜后淋巴结转移中的决定性作用。Lee 等［30］对结直肠癌腹膜后淋巴结转移的放疗时机进行研究，52 例患者都接受放化疗加或不加靶向治疗，其中 25 例先接受放疗，而另外 27 例患者先接受内科治疗，局部获得控制( 17 例) 或仅出现局部进展( 10 例) 的患者接受放疗; 是否先接受放疗由多学 科 协 作 小 组 ( multidisciplinary team /treatment，MDT) 讨论决定，但是先接受内科治疗的患者大体肿瘤体积( gross tumor volume，GTV) 更大。放疗采用的技术为三维适形放疗或螺旋断层放疗，中位生物学剂量相当于常规分割的 54 Gy( 31 ～ 88 Gy) ，其中 24 例应用三维适形放疗的中位剂量为 52 Gy，28例应用螺旋断层放疗的为 62 Gy。随访显示，31%患者获得完全缓解，62% 获得部分缓解，所有患者的中位生存期为 41 月，81% 患者出现复发，2 年 PFS为 37． 5% ，2 年 OS 为 69． 6% 。复发模式表现为局部区域复发 62% ，远处转移 60% ，远处转移的器官依次为肺( 48． 4% ) 、锁骨上或纵隔淋巴结( 38． 7% )等。尽管直接放疗组的预后较其他组好，但是 Cox分析显示，无瘤间期( disease free interval，DFI) ＜ 12月、肿瘤位于左肾静脉水平以上、GTV ＞ 30 mL、女性是影响总生存率的独立预后因素，除以上参数外，放射生物学剂量 ＞ 54 Gy 也是影响复发的独立预后因素。本研究并非随机对照研究，因此仍然不能肯定放疗时机对预后的影响。总之，随着放疗技术的发展，结合化疗及靶向治疗，结直肠癌腹膜后淋巴结转移也获得较长的生存期，较好的局部控制率，但是放疗选择的病例与手术切除的病例不同，后者都有病理学诊断的证实，而前者主要依赖 CEA 水平和影像学检查，而 Bae 等［10］以及 Song 等［13］的回顾性研究显示，＜ 50% 影像学怀疑转移的病例被病理学证实为腹膜后淋巴结转移，因此也不能排除放疗病例中包含非转移的病例。5 小结及展望结直肠癌合并孤立的腹膜后淋巴结转移率约1% ～ 2% ，其中存在区域淋巴结转移的患者腹膜后淋巴结转移率约为 4． 5% 。初诊时影像学检查考虑腹膜后淋巴结肿大≥10 mm 时考虑存在转移，CEA＞ 10 ng /L、淋巴结位于左肾静脉水平以上、淋巴结累计直径 ＞ 5 cm 或者淋巴结数 ＞ 2 枚预后差，建议给予更积极的治疗。手术切除需要较高的技巧才能达到肉眼的无瘤切除，但是如果不合并血管切除和重建，也会导致淋巴结破碎; 对侵犯血管的病例行血管切除和重建也是安全的; 最近腹腔镜技术的进展显示，经过选择的病例也可安全施行。总之，同时性腹膜后淋巴结转移行切除可达到与可切除肝转移相近的疗效; 而且复发时手术切除也可以使一些病例获得长期生存，多个研究显示 Ｒ0 切除可以提高 DFS，同时近年来 5年总生存率的提高与应用化疗和靶向治疗有关。放疗技术的进步可以使腹膜后放疗的精确性提高，增加放疗剂量，能够有较高的局部控制率，结合化疗和靶向治疗也能获得与手术切除相近的生存率。但是值得注意的是，放疗的病例可能部分为假阳性，因此其结果仍然不能与手术相提并论。无论手术切除还是放疗，即使结合目前的化疗和靶向治疗，其首要的复发仍然为局部复发，较全身转移更早出现，这也对如何完善治疗策略方面提出挑战。是否手术切除结合放疗能够改善局部复发率? 是否化疗和靶向治疗优先能够更好地筛选手术切除获益的患者? 这些均需要前瞻性多中心的临床研究来回答。