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基因检测解锁男性不育病因的金钥匙目前，中国不孕不育患者已超4000万，成为一个不容忽视的问题，这一问题可占育龄夫妇的15%。其中，男性因素约占50%，大多数患者无法获得明确的病因诊断。在这些患者之中，约有30%的患者由遗传学因素导致。如果这部分患者没有通过遗传学检查明确诊断，可能会继续尝试性用药或手术治疗，从而延误病情、浪费医疗费用。精子生成相关的基因缺失、突变或表达异常，都可能导致精子生成障碍，形成少精子症、弱精子症或无精子症，最终导致男性不育。精子的发生是一个受到精细调节的众多基因共同参与的复杂而有序的过程。男性不育症患者是否需要做基因检测，应该做哪些基因检测呢？一．什么是基因检测？基因，它们是人体内那些神奇的密码，掌控着我们的身高体重、皮肤颜色，甚至影响我们的美丽与丑陋。当这些基因发生致病的变异时，它们就像电脑程序中的bug，可能导致各种遗传性疾病，例如：输精管缺如、畸形精子症、少弱精等。这些疾病就像人生的绊脚石，阻碍着我们追求当爸爸步伐。而当这些基因发生变化影响到生育功能时，就像种子无法在贫瘠的土地中生长一样，会导致不孕不育。基因检测就像使用翻译软件的翻译官，它能帮助我们识别出基因中的变异，为医生提供治疗疾病的线索和参考。通过基因检测，我们可以更好地了解自己的身体，预防和治疗一些遗传性疾病，从而让我们的生活更加健康、美好。基因检测就像为我们打开了一扇通向未来的门，让我们能够更好地掌控自己的生命。二．什么是“生育基因检测”？打个比方，把人体发育比喻成“盖楼房”，基因则是一本蓝图，而蛋白质、糖、微量元素等等则是砖瓦、水泥、钢筋。基因出现变异，是蓝图出现错误，属于“先天”问题。而“施工过程”出现的问题则属于后天问题。不孕不育可以是“蓝图”问题，也可以是“施工”问题。例如，遗传物质产生改变，属于先天问题；而抽烟、喝酒、接触污染等环境问题属于后天问题。对于后天问题，相对来说容易改善；而对于先天问题，目前较难改善，大多只能通过辅助生殖技术完成生育。不孕不育已证明和特定的基因有关系，目前已经发现超过100个基因和男性不育相关。基因检测可以检查与生育功能有关的基因是否发生了“突变”。三．男性不育为什么要做基因检测呢？从本质上讲，基因变异导致的不孕不育也是一种遗传病，致使患者生育功能受损，不能自然生育后代。近些年，随着医学诊断技术的发展，科学家对这些基因变异的理解越来越深入，发现遗传变异是造成不孕不育非常重要的病因之一。据统计，男性不育中遗传因素占比高达30-35%。通过基因检测能够明确是否存在已知致病基因变异，其中部分已知致病基因变异已有较好的临床预后手段，这对于后续的治疗尤为重要。四．测了有什么用？1、明确发病原因，减少尝试性治疗：很多患者经过1年、2年，甚至长达10多年的治疗，还是不能生育。非常希望搞清楚导致自身不育的原因到底是什么。通过基因检测，明确是否是遗传的原因，从而选择合适的治疗方案，减少尝试性治疗和过度治疗。2、评估药物治疗是否有效果：如：畸形精子在、弱精子症患者，通过基因检测，评估是否是基因突变造成的，如果是，临床再评估是否继续药物治疗及后续辅助生殖方案。3、显微手术取精前，预判是否能够取到精子：《男性生殖相关基因检测专家共识》指出，推荐对NOA（非梗阻性无精子症）患者在手术取精前，使用NGS（高通量测序技术）对无精子症相关致病基因进行检测。如：Tex11基因变异导致的无精子症，临床上通过手术获得精子的成功率较低，及时告知患者风险，减少患者的手术伤害及经济损失。4、遗传阻断，指导优生优育：部分遗传原因致病的不育患者，有可能将致病基因传递给下一代，导致下一代不育，甚至有罹患其他的疾病风险，这类患者需重视遗传咨询。如：CFTR基因变异导致的输精管缺如患者，若配偶同样携带CFTR致病变异，后代有不育的风险，甚至有囊性纤维化的风险，严重的会影响生命。5、辅助判断辅助生殖技术治疗预后如：基因突变也会导致精子的畸形，有头部畸形、尾部畸形等，相关文献报道，不同基因导致的畸形精子症，辅助生殖技术治疗预后不一样。如：DNAH1基因突变导致的畸形精子症患者，治疗预后结局良好；DNAH17基因突变的患者治疗预后结局不好。6、风险提示，其他身体健康疾病管理：男性不育相关基因，除了导致不育之外，还有可能伴有其他的系统异常，明确诊断是否基因突变导致的，有利于自身健康管理。如PKD1基因变异，除导致男性少精子症、无精子症之外，还与多囊肾发生相关。五．对于男性因素不育的男性，建议进行哪些基因检查？对于无精子症、严重少精子症或者特殊精液状态的患者，我们通常会要求患者进行详细的基因检测分析。患者听到“基因检测”四个字之后的第一反应就是——陈医生，这个染色体我们做过的！染色体三个字，基因检测四个字，为什么非要混为一谈啊！我们一直会告诫患者及其家属，请不要用你对疾病的认知，来衡量医生对疾病的专业度！还有患者会说，基因检测，不就是做过“Y染色体微缺失”嘛，我们都做过的！遗传学评估里面，包括了：染色体核型分析、Y染色体微缺失等常规检查以及基因突变检测等特殊检查。01核型（也称为染色体分析）该测试检查染色体的数量和``设置''，并可以检测一个人是否缺失或拥有整个染色体的额外副本，或很大一部分遗传密码。02Y染色体微缺失测试Y染色体长臂上存在控制精子发生的基因，称为无精子因子(azoospermiafactor，AZF)；1996年Vogot等将AZF分为AZFa、AZFb、AZFc3个区域，1999年Kent等认为在AZFb区与c区之间还存在AZFd区。AZF的缺失或突变可能导致精子发生障碍，引起少精子症或无精子症。Y染色体微缺失目前主要是指AZF缺失，研究认为，在无精子症和少精子症的患者中，AZF缺失者约占3%～29%，发生率仅次于Klinefelter综合征，是居于第2位的遗传因素。目前，Y染色体微缺失的常用检测方法包括实时荧光定量PCR法、多重PCR-电泳法等。03基因突变检测目前已知CFTR基因突变可引起囊性纤维化(CF；OMIM219700)和先天性双侧输精管缺如(CBAVD；OMIM277180)。此外研究还发现它与慢性胰腺炎、睾丸生精功能障碍、精子受精功能障碍、女性生殖能力等多种疾病相关，甚至与肿瘤的发生、发展相关。已有研究发现存在CFTR基因突变的CBAVD患者ART时有更高的流产、死胎风险。因此，有必要针对上述患者进行特定基因突变筛查和遗传咨询，指导临床治疗。基因测试的结果可以帮助您的生育专家了解在睾丸中找到精子的可能性。基因疾病专科的医疗保健提供者还可以向人们提供他们的基因检测结果，并建议他们是否可能将遗传异常传给未来的孩子。六．测哪些基因？对哪些基因进行检测，需要根据患者的临床表现来判断。临床表现可大致分为性发育异常（如睾丸体积偏小、男性化不足等）、无精子症、少/弱/畸形精子症三类，每一类中均可进一步细分。需要根据不同的表型类别，初步判断临床表现和哪些基因相关，从而选择这些基因进行测序。1.生精障碍65型根据ACMG指南,DNHD1:NM_144666.3:c.522_525delGCAG(p.Arg174Serfs3)为致病ACMG证据：PM2_Supporting,PVS1,PM3PM2_Supporting:gnomAD数据库中正常对照人群中未发现的变异（或隐性遗传病中极低频位点）。PVS1:当一个疾病的致病机制为功能丧失（LOF）时，检出变异为无功能变异（无义突变、移码突变、经典±1或2的剪接突变、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失）。PM3:在隐性遗传病中，在反式位置上检测到致病或疑似致病变异。?DNHD1基因与生精障碍65型（OMIM:619712）疾病相关，为常染色体隐性遗传（AR），理论上1对常染色体上的等位基因发生致病变异可导致疾病的发生。?本次检测出DNHD1基因的变异，变异位点为c.522_525delGCAG(p.Arg174Serfs3)，为移码变异。该变异最高人群频率0.000032。该变异在ClinVar数据库收录为致病变异，星级1星。据文献报道，该变异在1例弱精症患者中检出复合杂合携带。依据ACMG标准，判定该变异的致病性为致病。具体情况请结合临床相关资料综合判断。(PMID:34932939)生精障碍65型(Spermatogenicfailure65)：生精障碍65型是由无精子症引起的男性不育症。进行性精子活力严重降低或缺失，患者表现出鞭毛的多种形态学异常，包括盘绕、口径不规则、短而无鞭毛、鞭毛中段的异常。临床表现：常染色体隐性遗传，男性不育，精子浓度降低，进行性运动减少或缺乏，鞭毛的多种形态异常，卷曲鞭毛，不规则口径鞭毛，短鞭毛，无鞭毛，畸形中段肿胀2.精子形成障碍39型精子形成障碍39型(Spermatogenicfailure39)：精子形成障碍39型是由于鞭毛（MMAF）的多种形态学异常而导致不育。临床表现：常染色体隐性遗传，少精症，男性不育，精子活力降低，精子鞭毛缺失，精子鞭毛短，精子鞭毛卷曲，锥形精子头。3.脑白质营养不良和获得性小头畸形伴或不伴张力失调脑白质营养不良和获得性小头畸形伴或不伴张力失调(Leukodystrophyandacquiredmicrocephalywithorwithoutdystonia)：脑白质营养不良和获得性小头畸形伴或不伴张力失调是一种常染色体隐性遗传的神经系统疾病，其特征为极重度精神发育迟缓、肌张力失调、出生后的小头畸形和与脑白质营养不良一致的白质异常。临床表现：常染色体隐性遗传，小头畸形，眼球震颤，癫痫发作，全面发育迟缓，全身性肌张力减低，肌张力障碍，脑白质营养不良，婴儿期发病，出生后小头畸形，弥漫性脑白质异常，重度智力残疾，严重的全脑发育迟缓4.精子形成障碍66型精子形成障碍66型(Spermatogenicfailure66)：精子形成障碍66型的特征是男性不育，因为所有精子都是圆头的（球形精子）且顶体缺失。临床表现：常染色体隐性遗传，男性不育，青年发病，圆头精子症。5.Werner综合征Werner综合征(Wernersyndrome)：Werner综合征，又称成人早衰症，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。平均发病时间是24岁，最早发病为6岁，死亡年龄中位数为47-48岁，平均死亡年龄54岁。主要的几个临床症状:毛发脱落、白内障、萎缩或紧绷的皮肤、须发早白、软组织钙化、锐利的面部特征、声音异常高亢、身材矮小、生育能力低下。目前无治愈方法，主要是针对并发症做治疗。最近有证据表明，SB203580可能对治疗有所帮助。在美国发病约为1:200,000，在日本较高，为1:40,000-1:20,000。临床表现：常染色体隐性遗传，性腺功能减退症，凸鼻嵴，白内障，视网膜变性，糖尿病，骨质疏松，毛发异常，骨肉瘤，脑膜瘤，身材矮小，早发性动脉粥样硬化，早衰面容，皮下钙化，硬皮病。6.原发性纤毛运动障碍37型和精子生成障碍18型原发性纤毛运动障碍是由纤毛结构缺陷导致的一种疾病，属常染色体隐性遗传病。可导致患者慢性支气管炎、支气管扩张、哮喘、慢性鼻炎、鼻窦炎、慢性中耳炎等。女性患者输卵管纤毛结构异常表现为生育力下降。男性精子尾部的鞭毛是一种特殊的纤毛，当其结构异常时，精子运动功能障碍，造成男性不育。部分患者由于胚胎期纤毛结构异常，缺乏正常的纤毛摆动，可出现左右身体不对称和内脏转位，形成kartagener综合征。DNAH1基因变异引起的SPGF被称为18型SPGF。男性患者的精子鞭毛通常发生形态学异常，可能出现精子尾部缺失、过短、弯曲盘绕或宽度不均匀，导致精子运动能力完全丧失或大幅下降，临床上表现为少弱畸形精子症，造成男性不育。DNAH1基因变异是MMAF最常见的遗传因素，可解释29%~57%的患者。根据相关文献报道，DNAH1基因突变的患者通过卵胞浆内单精子显微注射技术（Intracytoplasmicsperminjection,ICSI）辅助生殖预后良好。李建辉医生的科普号
精液量少，是哪些因素在“作怪”?快反省一下自己！有很多男人在经历一番云雨后，取下套套会细心看看自己的精液，当发现自己的精液量明显减少时，会产生这样的焦虑—怎么这次又少了，曾经的自己可是战果累累的！曾经的雄风哪去了？是不是身体有什么疾病了？那么精液为什么会变少？一．怎么判断自己的精液量是否处于正常范围？?要看数据！正常男性一次射精量为2~6毫升，平均3.5毫升。?一般来说，当一份精液少于1.5毫升，就属于少精液症了。?首先，如果怀疑自己精液过少，你和妻子凭双方的感觉来认定精液多少是不准确的，正确测量方法是，戴避孕套同房后，取得精液做检查测量才较准确。最好去医院做个检查，毕竟肉眼判断不咋靠谱；?二．精液量为何过少？主要原因是：?1.射精管区域梗阻：包括射精管的闭锁或狭窄，多见于射精管囊肿、射精管炎性梗阻、射精管先天性闭锁等。动力性梗阻，见于糖尿病、盆腔器官手术创伤或药物影响。?2.前列腺精囊腺功能障碍、缺如、切除术后或萎缩：精囊的分泌物占精液量的60%左右，因此前列腺精囊腺缺如、萎缩或切除术后及精囊腺前列腺发育不良的患者精液量多不足1ml。?3.雄激素减少：下丘脑、垂体、睾丸病变造成促性腺激素降低或雄激素减少，引起附睾、前列腺、精囊腺发育不良或精液分泌不足。另外，甲状腺功能低下等内分泌功能紊乱疾病亦可能导致精液量少。?4.尿道憩室或狭窄：尿道内有憩室或尿道狭窄会使精液在排出时部分潴留于憩室内而不能全部排出或被阻于狭窄区之上而不能全部排出，出现精液量少。?5.泌尿生殖系感染：各类细菌、病毒、支原体、寄生虫、结核菌等均可引起泌尿生殖道急、慢性炎症，造成附属性腺功能损害，精液输出管道梗阻，或者前列腺、精囊的分泌和排泄减少从而导致精液量减少。?6.采样误差：包括特殊的取精方式如性交体外排精、戴安全套性交取精等；取精时容器不标准（一般应该采用具有刻度线的标准取精杯）；精液标本部分遗失等。由于套套规格有差别，有时候精液还会黏在壁上，所以单单肉眼观察可能会有误差，如果只是少了一些，和之前观察到的差距不大，一般没有什么问题。7.禁欲时间不足：包括平时性生活过于频繁、检查时未按照禁欲时间要求。一个生精周期为3个月，当性生活过于频繁时，就会导致精子的生成速度赶不上消耗的速度，射精量随之减少。尽量避免短时间内把自己身体掏空，这是非常伤身体的行为，频繁射精还可能引发前列腺炎等一系列男科疾病。如果是这种情况大可不必担心，一旦延长排精间隔时间，就会不治而愈。?8.性刺激不足：采精室环境简陋，造成患者精神紧张，手淫性刺激不足、未达到充分的高潮、境遇性勃起功能障碍所致勃起不坚不持久，射精不充分。?9.逆行射精：①逆行射精的先天因素：主要包括先天性膀胱颈关闭不全、先天性脊柱裂及先天性尿道瓣膜、膀胱憩室、膀胱颈挛缩等，这些先天性疾病都可能使膀胱颈关闭不全或尿道膜部阻力增加，以致在性生活时诱发逆行射精。②医源性因素：主要包括各种膀胱颈部和前列腺手术、胸腰部交感神经切除术、腹膜后广泛淋巴结清除术及其他的盆腔手术，这些因素导致了神经根切除或损伤，使膀胱颈部关闭不全，发生逆行射精。③机械性因素：是由于外伤及长期慢性炎症造成尿道狭窄，尿道阻力增加，射精时精液受阻，从而导致部分或者全部逆行射精。④疾病因素：糖尿病、脊髓损伤、膀胱结石、膀胱炎、尿道炎等诱发逆行射精，糖尿病伴随逆行射精发病率较高。⑤药物因素：服用肾上腺素受体阻滞剂，如利血平、呱乙啶、盐酸甲硫哒嗪、苯甲呱及溴苄胺等都可引起平滑肌收缩无力而出现逆行射精。?10.精神心理因素：长期负面的精神心理因素会导致大脑中枢神经递质分泌紊乱（如多巴胺、五羟色胺等），影响性兴奋、性欲及勃起状态，也会导致射精不完整出现精液量减少。?11.环境的污染生活中的家用电器如：电脑、电视、微波炉、空调、冰箱、电热毯、手机等电磁辐射会影响男性的生殖细胞，杀死精子。还有工业三废污染食物，最终有毒物质进入人体内，影响男性的生殖能力。如铅、镉、汞等重金属的污染，化肥农药通过蔬菜水果等进入人体内，造成男性生殖器的退变萎缩。12.精索静脉曲张精索静脉曲张也会使睾丸的局部温度升高，血管活性物质增加，从而影响睾丸生精功能，出现精液变少的现象。13.还有年龄的原因，男性到50～60岁以后，精液量减少则属于正常现象。?14.其他因素：包皮口狭窄、尿道口狭窄造成射精受阻可导致精液量减少。??三．鉴别诊断1、不射精：是指阴茎勃起功能良好，能够进行性生活，但无性高潮，也不发生射精现象，没有精液或仅有极少量液体流出，需要与精液量少相鉴别。2、遗精：遗精是在无性交状态下出现精液遗泄的现象；对于频繁遗精后出现精量少的情况，应纠正遗精。3、少精液症≠少精症?少精症指的是每毫升精液中精子数量少于2000万，会造成男性不育。?但是，少精症患者的精液量不一定少，甚至无精症患者的精液量也可能正常。精液由精子和精浆组成，精液量的60%来自精囊腺、30%来自于前列腺、5%来自于尿道球腺，精子只占5%。?因此只要上述腺体的分泌功能正常，即便睾丸生精功能很差或没有，精液量也可能是正常的。?四．精液量是不是越多越好？答案是否定的。精液量多说明附属性腺的分泌量多，多数情况下没有临床意义。但当精囊液和前列腺液分泌量显著增多时，精液量明显增加，提示可能存在附属性腺的活动性炎症，需要进一步检查、治疗。另外，精液量与禁欲的时间常常有非常重要的关系，禁欲时间越长，精液量就越多。所以并不是精液量越多越好。?五．精液量过少为何也会引起男性不育?1.进不去：精液量过少，性交后不能在阴道后穹窿形成足够的精液池，精子密度过多，精子拥挤运动缓慢，就像在羊肠小道上，拥挤着成千上万的行路人而无法前进一样，精子难以闯入宫颈大门，大大地折扣了精子进入输卵管的机会，即使有幸运者获得卵子的青睐，也常常因精子本身质量不佳而发生流产。2.动不了：主要包括以下两个方面：?①精液中含有果糖等营养成分，为精子的活动提供能量，如果精液量过少，那么就无法维持精子活动和新陈代谢的足够营养，使精子无法上行，导致不育。?②因为精液是碱性的，如果精液量过少，已无法充分中和阴道中的酸性环境，那么精子就会在这种环境中失去活力，无法通过宫颈进入输卵管与卵子相遇受精卵，从而造成不育。?六．精液量过少如何治疗呢？?正常男性每次射精能够排出2到6毫升的精液，当精液量小于1.5毫升的时候就可以认为精液量少，但是精液量少不代表精子少。不必过于担心，但应积极到男科就诊，寻找原因，针对不同原因采取不同的措施。（一）如果是因为性生活过于频繁、长期精神紧张等原因引起，需要调整生活方式，规律作息，保持轻松愉悦的心情和平和的心态，性生活频率适度。（二）合理饮食，平时要少吃辛辣、油腻、难消化的食物；戒烟戒酒；适当运动，保持正常体重；避免穿紧身裤；避免放射性因素和高温，尽量避免桑拿浴和蒸汽浴等。（三）积极前往生殖男科门诊就诊，寻找或排除病因，针对不同病因进行治疗。如果精液量1ml都不到，PH＜6.5，考虑输精管、精囊腺缺如；如果精液量1ml也不到，PH正常，精浆果糖很低，精浆a-糖苷酶正常，考虑远端梗阻病变的部位在射精管或者精囊。1.治疗的前提是首先排除遗传学的异常，如果存在染色体或Y染色体微缺失异常的患者，在进行遗传学评估及遗传咨询后，建议直接行试管婴儿助孕治疗，药物治疗、手术治疗都不可能解决遗传学上的问题！有些医疗机构因种种原因无法为患者进行“经实验室检查的遗传学评估”，这会导致无法为患者找到真正的病因，其治疗可能是盲目或是错误的。2.如果是生殖内分泌因素所导致的少精子症，根据内分泌的结果分为2类：第一类：正常或低促性腺激素性少精子症此类患者的治疗方案比较容易，一般需要3个月的药物治疗，目的是调节“下丘脑-垂体-睾丸轴”的功能促进生精，使得精液指标能够达到正常水平后，可尝试自然受孕。治疗期间需要每月检测内分泌以及精液指标的变化，调整用药方案。一段时间的治疗后，也有可能出现精液“未得到改善”或“改善仍不达标”的情况。此时就需要根据精液特征选择合适的助孕方式生育。第二类：高促性腺激素性少精子症促性腺激素的升高提示生精功能的受损。产生精子的细胞属于干细胞，一旦减少就不可再生，因此此类患者不推荐药物治疗，尽快根据精液特征选择合适的助孕方式生育。3.如果是解剖性因素（如：精索静脉曲张）所导致的少精子症，可以尝试手术治疗！药物治疗也会有机会，但具体的情况需根据患者年龄，女方情况等综合判断后决定。所以，建议广大患者发现精液量过少，不要盲目的去治疗，首先要分清是哪种原因导致，然后，才进行对病因治疗，少走弯路。陈善闻医生的科普号