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重症药疹的治疗进展重症药疹(severecutaneousadversedrugreactions，SCAＲs)是严重的药物不良反应，包括重症多形红斑型药疹(Steven－Johnsonsyndrome，SJS)、大疱性表皮坏死松解型药疹又名中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis，TEN)、急性泛发性发疹型脓疱病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)、药物超敏反应综合征(drughypersensitivitysyndromeordrugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DＲESS)。近年来，又将泛发性大疱性固定型药疹(generalizedbullousfixeddrugeruptions，GBFDE)归为重症药疹的一个类型。?重症药疹虽然发病率较低，但重症药疹患者往往病情重、进展快，死亡率较高，尤其是TEN和DＲESS的死亡率极高，其中TEN的死亡率高达20%～30%。除常见的药物外，一些新的致敏药物被报道，如降压药物(大麻二酚、氢氯噻嗪)，抗真菌药物(灰黄霉素、特比萘芬)，非甾体抗芳香化酶(来曲唑)等。重症药疹的治疗：1停用可疑致敏药物和对症支持治疗?所有的药疹疑似患者，一经诊断，应立即停用可疑致敏药物，同时加强营养等支持疗法。由于重症药疹患者皮损面积较大，导致水分散失快，蛋白大量流失，易继发皮肤感染，因此在治疗时应注意水电解质平衡、皮损护理、防治继发感染，特别要注意加强腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外阴的护理，避免感染和局部粘连。除皮肤损害之外，因重症药疹可累及各个内脏系统，临床应密切关注患者相关检验、检查结果，防治并发症。?2糖皮质激素?糖皮质激素仍然是治疗重症药疹的一线用药。?一方面，糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性细胞引起的炎性反应;能抑制转录因子(NF－κB)活化，从而抑制免疫反应、嗜酸细胞增殖、炎性因子的产生、释放及抗体的产生。另一方面，大剂量糖皮质激素能够抑制T细胞诱导的角质形成细胞的凋亡。因此，早期足量系统使用糖皮质激素，对病情的转归和预后有益，是目前治疗重症药疹最重要的方法之一。然而，糖皮质激素的使用剂量及使用时机仍存在争议。鉴于长期使用糖皮质激素会产生多种不良反应，因此使用激素时应监测血糖、血压等指标的变化、调节胃肠道功能、纠正水电解质紊乱，并根据病情选择是否使用糖皮质激素及最佳使用剂量。?3静脉注射免疫球蛋白(IVIg)?当患者使用了较大量糖皮质激素仍不能满意控制病情或出现激素不良反应时，可同时使用静脉注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通过阻断Fas－FasL结合，中断细胞凋亡的信号传导，从而阻止药物诱导的角质形成细胞坏死。另外，Ig还可与循环免疫复合物结合成不溶性复合物，从而被网状内皮及时清除;并结合特异性B细胞受体，使其功能下调，减少致病性抗体合成。在疾病的初期大剂量糖皮质激素能快速控制病情。但单纯应用大剂量糖皮质激素不会减少疾病的恢复时间，联合免疫球蛋白治疗则能够减低糖皮质激素用量，缩短住院时间，显著提高治愈率。?4血液净化?常用于治疗重症药疹的血浆净化疗法为血浆置换、血液灌流。辅助血浆置换治疗后对重症药疹患者有较好的疗效，血浆置换后，患者血清的白细胞介素(2、6)、TNF－α、INF－γ，FasL和毒素降低。患者的血常规、肝肾功能均会有改善，明显降低了最大糖皮质激素的控制用量。一项前瞻性研究结果显示与糖皮质激素和(或)IVIg相比，血浆置换作为一线治疗策略在降低TEN患者的死亡率及缩短重症监护病房住院时间方面具有明显优势。然而，他们同时发现与单独血浆置换的效果相比，血浆置换联合IVIg和(或)糖皮质激素可能并没有优势。血液净化可有效清除致病因子，加快皮肤和多个器官愈合和恢复，改善预后。因此，早期连续性血液净化治疗重症药疹是一种安全而有效的临床方法。但由于治疗费用昂贵，目前难以在医院大规模推广这种疗法，并且血液净化是单独使用还是联合IVIg和(或)糖皮质激素更有益于重症药疹患者还需更多随机对照研究的支持。?5生物制剂?5．1TNF因子拮抗剂?TNF－α引起重症药疹爆发的发生机制有以下几个方面:?①当药物被吸收到体内，激活特异性T淋巴细胞分泌TNF－α，刺激角质细胞和内皮细胞并介导了皮肤、黏膜的免疫反应;?②TNF－α介导IV型变态反应;?③在TEN中，TNF－α可以通过激活诱导型一氧化氮合酶在FasL介导的角化细胞凋亡过程中发挥作用。并且创伤越重，TNF－α水平越高，因此可以通过抑制TNF－α来控制损伤。国内外均有使用TNF－α拮抗剂成功治疗重症药疹的报道。最近的研究发现SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一种特异性T细胞)相关细胞因子，趋化因子或细胞毒性蛋白，包括TNF－α和颗粒溶素。虽然使用依那西普和糖皮质激素治疗SJS/TEN患者有类似的死亡率，但经依那西普治疗的患者的皮肤愈合时间比糖皮质激素短。TNF－α、颗粒溶素、调节性T细胞、可诱导的一氧化氮及TNF－α介导的IV型变态反应均在SJS/TEN发病过程中起了至关重要的作用，直接或间接诱导角质细胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF－α拮抗剂后颗粒溶素、TNF－α的浓度显著降低。与传统的系统应用糖皮质激素疗法相比，TNF－α拮抗剂对中度至重度CTL介导的SCAＲ患者的皮肤愈合时间较短，胃肠道不良反应的发生率较低。皮肤完全愈合的时间越长，感染的风险越高，这是导致死亡的常见原因，并且会增加总住院时间。因此，TNF－α拮抗剂在缩短皮肤愈合时间这一获益上显得尤为重要。此外，系统应用糖皮质激素的常见不良反应如上消化道出血，而依那西普则很少见。但依那西普也可能发生其他不良反应，由于TNF－α抑制剂的免疫抑制功能，因此认为继发感染是较严重的。但是，尚无任何随机对照试验证实对SJS/TEN患者使用TNF－α抑制剂会增加感染风险。另外，高血压、高血糖、恶性肿瘤等也是能否使用TNF－α抑制剂的重要问题。由于TNF－α在SJS/TEN的发病过程中发挥了重要作用，所以目前关于TNF－α拮抗剂应用于重症药疹的治疗的报道主要集中在对SJS/TEN的疗效上。?目前来看，TNF－α抑制剂是一种安全有效的SJS/TEN治疗药物，抗TNF－α生物制剂将来可能会作为CTL介导的SCAＲ的一种有效药物。?5．2美泊利单抗?美泊利单抗(抗IL－5抗体)已被证明可用于其他嗜酸粒细胞疾病，例如嗜酸性粒细胞增多综合征，严重嗜酸性粒细胞性哮喘等。而DＲESS患者常伴有嗜酸细胞的增高或异常淋巴细胞的出现。因此美泊利单抗用于治疗嗜酸细胞增多的DＲESS可能具有较好的疗效。?5．3奥马珠单抗?一例应用奥马珠单抗(抗IgE抗体)治疗TEN的研究监测了患者使用奥马珠单抗前后免疫球蛋白(Ig)的变化，在使用奥马珠单抗后CＲP、ECP(嗜酸性阳离子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明显降低。并且患者的红斑、水肿和黏膜症状减轻，因此，猜测ECP在TEN的免疫反应中可能起着重要作用。但目前缺乏更多的证据证明奥马珠单抗对重症药疹患者的治疗有积极作用。?6免疫抑制剂?6．1环孢素A?环孢素能干预Fas－FasL结合、抑制TNF－α分泌、抑制CD8+细胞毒性T细胞发挥抗凋亡作用。环孢素A能否作为重症药疹的治疗手段之一，还需大量的临床证据支持。?6．2环磷酰胺?环磷酰胺(CTX)是一种细胞周期非特异性免疫抑制药，对机体的细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。有研究表明大剂量环磷酰胺冲击治疗既能抑制KT4细胞，又能降低OKT8的活性，并抑制抗体产生，通过抑制细胞介导的毒性及抑制核因子(NF)－kB的下调阻止角质形成细胞凋亡，这可能是它治疗重症药疹的重要机制之一。但应用环磷酰胺治疗重症药疹的案例并不多。7预防?经多年的研究发现，人类白细胞抗原基因的表达与某些药物引起的重症药疹的发病有关。据报道，卡马西平诱导的DＲESS与HLA－B15∶02等位基因有关。美国食品药品管理局(FDA)于2007年12月12日发布通知，“HLA－B1502等位基因阳性者服用卡马西平可能发生严重的皮肤不良反应”，建议临床医生在应用卡马西平之前，对患者进行HLA－B1502等位基因筛查，这将有助于提高卡马西平用药安全性，降低DＲESS的发生率。此外，氨苯砜和别嘌醇诱发DＲESS分别与HLA－B13:01和HLA－B58∶01等位基因有关，奥卡西平诱发重症药疹可能与HLA－A31:01有关，HLAB62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起药物不良反应的危险因素等。因此，用药前对患者进行相关基因检测可能有助于预防重症药疹的发生。盛景祖医生的科普号
认识药物超敏反应综合征一、什么是药物超敏反应综合征？??药物超敏反应综合征又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应，是一种少见且可危及生命的药品不良反应，其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害。发病率不详，致死率较高。二、可能引起药物超敏反应综合征常见药物有哪些？??可引起药物超敏反应综合征的常见致敏药物包括抗癫痫药物（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪）、抗生素（β内酰胺类、磺胺类、抗结核病药、四环素、氨苯砜、米诺环素）、阿巴卡韦、奈韦拉平、解热镇痛药（布洛芬）、别嘌醇和柳氮磺吡啶等。三、发生药物超敏反应综合征药物，常见表现有哪些？??潜伏期长是药物超敏反应综合征特征之一，皮肤症状一般于服用致敏药物后2～6周出现。早期皮损多为泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹，也可为湿疹样或荨麻疹样，少数可出现无菌性脓疱和紫癜等损害，严重者可出现类似剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等皮损。约25%的患者可出现面部、眼睑和/或手部水肿。还可能出现发热、淋巴结肿大等。四、怀疑发生药物超敏反应综合征，怎么办？??患者遇到服药后出现发热、面颈部或手足部特征性水肿性红斑、淋巴结肿大、内脏器官受累和嗜酸性粒细胞升高时，应高度怀疑药物超敏反应综合征。??及时就医，早期诊断和停用致敏药物对改善患者的预后至关重要。特别注意的是避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药，因为药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化。?庞福佳医生的科普号
7.8世界过敏性疾病日｜一文解析重症药疹——SJS/TEN与DRESS的异同每年的7月8日是世界过敏性疾病日，由世界变态反应组织（WAO）联合各国变态反应机构共同发起，旨在提高公众对过敏性疾病的认识，并促进预防措施的实施。过敏性疾病在全球范围内影响着大量人口，据WAO的流行病学调查显示，30个国家的总人口中有22%的人患有过敏性疾病，包括过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物过敏、药物过敏等。重症药疹是一种特别严重的药物反应，其特点是病情发展迅速、皮损广泛，并伴有全身中毒症状及内脏受累。重症药疹包括Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、药物超敏反应综合征（DIHS或DRESS）和急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）等亚型。在世界过敏性疾病日之际，得码学苑特别介绍SJS/TEN和DRESS这两种重症药疹的异同点，以增进公众对这些严重药物反应的理解和认识。01?定义SJS/TEN是由药物引起的皮肤黏膜反应，表现为水疱、泛发性表皮松解，可伴有多系统受累，超过90％患者累及黏膜，且通常累及≥2处不同部位[1]。SJS/TEN代表一组疾病谱，SJS为轻型（表皮松解面积＜10％体表面积），TEN为重型（表皮松解面积＞30％体表面积），介于两者间为重叠型SJS-TEN。药物超敏反应综合征（DIHS/DRESS)是一种罕见致命的全身性药物过敏反应，表现为广泛皮疹伴内脏器官受损、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞和异型淋巴细胞增多[2]。临床表现多样，病程迁延，停用致病药物后病情仍可继续加重。02?病因及发病机制SJS/TEN发病与药物和机体遗传背景相关，25％～33％病例不能明确归因于某一药物，常见药物包括抗惊厥药、抗抑郁药、磺胺类药、非甾体抗炎药、抗感染药物及靶向药物，此外感染、疫苗接种、全身疾病、造影剂、植物和食物等因素与疾病发生发展也有一定的相关性[3]。SJS/TEN是由药物特异性的细胞毒性T细胞介导的反应,目前认为主要组织相容性复合体(MHC)I类分子将药物提呈给CD8+T淋巴细胞，皮肤内T细胞被激活并大量增殖,最终导致角质形成细胞凋亡[4]。Fas配体(FasL)、穿孔素、颗粒酶、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，干扰素γ(IFN-γ)及一氧化氮合酶等分子均与SJS/TEN的发生发展高度相关。图1.SJS/TEN中T细胞活化模型[4]DRESS是由CD8+T细胞介导、针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应。80％病例存在明确致病药物，常见药物包括抗癫痫药、别嘌醇、磺胺类、抗生素、美西律等。发病机制涉及药物代谢过程中相关酶缺陷、药物理化特性、遗传易感性、影响药物代谢或排泄的基础疾病、机体免疫状态、潜伏感染病毒再激活等因素，其中核心环节是嗜酸性粒细胞浸润皮肤并导致组织损伤[5]。与其他类型药疹相比，DRESS急性期IL-5、嗜酸性粒细胞趋化因子-1和TARC水平明显升高，IL-5与IL-5受体(IL-5R)结合激活下游的细胞内信号通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K，进而驱动激活嗜酸性粒细胞。03?临床表现SJS/TEN通常在最初持续用药后4天～4周发病，发病前期出现发热和类似上呼吸道感染的前驱症状，临床表现为面部和躯干部位疼痛性靶形红斑，并蔓延至四肢及其他部位，头皮通常不受累，手掌和足底也极少受累[6]。随着疾病进展，可形成水疱和大疱，数日内皮肤开始坏死脱落，尼氏征阳性。几乎所有患者均出现眼、口和生殖器黏膜损害，病情严重者可累及系统多器官。DRESS症状通常发生在用药后2～8周，前驱期常表现为发热、淋巴结肿大等非特异性症状。皮疹初始时为斑丘疹，逐渐进展融合成红斑，还可表现为紫癜、浸润性斑块、脓疱、剥脱性皮炎和靶形皮损等，皮损常对称分布于躯干和四肢，面部水肿明显[7]。DRESS患者黏膜受损较少且通常为轻度，还可累及多器官，其中肝损伤最常见。疾病急性期缓解后常会出现复发或急性加重，激素减量过快、再次致敏、疱疹病毒6激活是常见的可能原因。图3.DRESS皮肤表现（图源网络）04?实验室检查和组织病理SJS/TEN患者常有贫血和淋巴细胞减少，嗜酸性粒细胞增多不常见，约1/3患者存在中性粒细胞减少，与预后不良有关，SJS/TEN患者可能出现低白蛋白血症、电解质失衡、转氨酶升高和血糖增高等情况。血清尿素氮＞10mmol/L、血糖＞14mmol/L、血清碳酸氢盐水平＜20mmol/L是重症SJS/TEN的标志。完善组织病理对SJS/TEN诊断及鉴别诊断至关重要，组织病理表现为角质形成细胞凋亡到大面积表皮坏死等不同程度的表皮损伤[8]。表皮改变与基底细胞空泡变性及表皮下大疱形成有关，较少累及皮肤附属器，真皮可见部分血管周围淋巴细胞、组织细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润。图4.SJS/TEN组织病理表现（图源网络）多数DRESS患者可出现外周血白细胞增多、嗜酸性粒细胞计数和比例升高，但部分患者嗜酸性粒细胞改变在早期并不显著，在发病后1～2周才出现，外周血非典型淋巴细胞比例增加对疾病诊断有一定价值。DRESS组织病理表现为真皮浅层血管周围炎，可出现一定数目的嗜酸性粒细胞和非典型淋巴细胞，受累淋巴结组织病理表现为良性淋巴样增生或假性淋巴瘤样组织学模式[9]。图5.DRESS组织病理表现（图源网络）05?疾病严重程度评分和诊断标准SCORTEN评分是Bastuji-Garin等在2000年制订的SJS/TEN进展期评分体系，该评分通过7项与SJS/TEN死亡率相关因素来对患者死亡率进行评估，推荐所有SJS/TEN患者入院24小时内进行SCORTEN评分[10]。表1.DRESS临床诊断标准图6.DRESS严重程度评估（图源网络）06?治疗方案SJS/TEN致死率高，尽早识别并立即停用任何可能致敏药物是治疗中关键步骤，支持治疗是主要治疗手段，包括创面治疗、液体和电解质管理、营养支持、眼部治疗、体温管理、疼痛控制、监测防治二重感染等。临床上可系统应用糖皮质激素，中重度SJS/TEN患者推荐使用1.5～2mg/kg/d起始量，疗程一般为7～10天，控制病情后可逐渐减量；静脉注射免疫球蛋白也被证实有效，推荐剂量为400mg/kg/d，连用3～5d；此外环孢素、TNF-α拮抗剂(英夫利昔单抗、依那西普)及血浆置换也被证实有效；大规模临床试验证实治疗前检测风险HLA基因对预防SJS/TEN至关重要[11,12]。早期诊断和停用致敏药物对改善DRESS患者预后至关重要。由于药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化，急性期应避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药；糖皮质激素为首选治疗，推荐成人剂量为1.0mg/kg/d，儿童1.5mg/kg/d，临床病情和实验室指标稳定后逐渐减量，8～12周或更长时间缓慢逐渐减量至停药；此外静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制剂和单克隆抗体(TNF-α拮抗剂)等系统治疗也被应用到DRESS患者临床治疗中；若证实有病毒再激活且有病毒导致器官损伤的证据，或怀疑病毒再激活是重症并发症的促进因素，则需要应用更昔洛韦进行抗病毒治疗[13,14]。图7.IL-5靶向单抗的结构和作用机制[15]SJS/TEN和DRESS均属于重症药疹，皮疹严重且通常累及多系统，对生命健康造成巨大威胁。两者在病因、发病机制、临床表现和治疗等各方面有一定相似之处，但也存在很大差异，厘清两者间的异同点对临床挽救患者生命至关重要。盛景祖医生的科普号