中国科学技术大学附属第一医院

局部晚期直肠癌处于一个尴尬的阶段，一般情况下很难直接通过手术切除根治，也不同于终末阶段只能进行姑息治疗。然而，局部晚期并不等同于晚期，部分患者可以通过新辅助治疗争取到手术切除的机会。由于此阶段肿瘤负荷已经相对较大，只能先采用化疗、放疗等传统方法使肿瘤负荷缩小，然后再尝试进行手术，这一类术前治疗也叫新辅助治疗。放、化疗作为新辅助治疗的方式在临床上已经广泛运用，但不可忽视的是放化疗的毒性较大，有些患者不能耐受，而且在疗效方面也不尽如人意。精准医学时代的进步和免疫新疗法的出现，让新辅助阶段的疗法有了新的选择。人们通过分子研究发现，直肠癌中有大约5%~10%的患者存在一类基因上的缺陷，这类基因即错配修复基因。存在错配修复缺陷的患者，化疗疗效并不好。然而，研究人员却发现：对存在错配修复缺陷的结肠癌患者，免疫检查点抑制剂的疗效是极好的。作为结肠解剖和功能上的“邻居”，直肠癌患者是否也能从免疫治疗中获益呢？近期，研究者开展了一项二期临床研究，评估PD-1抑制剂多塔利单抗（dostarlimab）用于存在错配修复缺陷的局部晚期直肠癌患者新辅助阶段的疗效和安全性。这项研究纳入了16例患者，其中12例完成了为期6个月（共9个周期）的多塔利单抗治疗。那么效果如何呢？病灶全消失，12例患者均达到完全缓解，免于化放疗和手术在接受多塔利单抗治疗9个星期时，八成患者的症状已经得到缓解。用药第三个月进行评估时，有5例患者的病灶在肠镜下已经全部消失！六个月后进行评估时，无论是通过MRI图像，还是内镜下的直观检查，12例患者的直肠癌病灶都消失匿迹了，全部达到完全缓解（CR）！患者的症状改善迅速且明显，不过医生没有对此掉以轻心，继续观察随访。令人惊喜的是，在随后一年内进行的密切随访中，也没有观察到病灶复发的迹象。病灶消失了，患者自然也就不需要化放疗和手术了。病理学检查和生物标记物监测分析，证实疗效肿瘤十分狡猾，蛛丝马迹不容放过。在治疗前后，医生都谨慎地对病灶部位进行取样，通过染色在显微镜下观察肿瘤细胞的存在情况。他们发现，多数肿瘤在治疗六周时就已经观察不到了，还有部分在后续随访中也相继消失。而进一步对PD-L1表达水平的监测发现，多塔利单抗治疗六周时PD-L1在不同细胞中表达均增加，而在后续随访过程中也存在一定表达，提示免疫治疗疗效存在持续性。安全性良好，还未观察到3级及以上不良事件多塔利单抗足够精准，除疗效好外，安全性也不错。直到目前，还没有观察到3级及以上的不良事件出现。最常见的轻度不良事件有皮肤反应（皮疹、皮炎、瘙痒等）、乏力、恶心。小结对于存在错配修复缺陷的局部晚期直肠癌，PD-1抑制剂多塔利单抗表现出极好的疗效。多塔利单抗起效快，疗效彻底，让肿瘤彻底销声匿迹。既治愈，又安全，免疫检查点抑制剂或能成为这类患者治疗的新选择。当然，我们也期待后续大样本临床研究的结果以及延长随访时间观察无病生存期和总的生存时间来进一步确认最终的结果。参考文献：AndreaCercek,etal.PD-1BlockadeinMismatchRepair-Deficient,LocallyAdvancedRectalCancer.NEnglJMed.2022.doi:10.1056/NEJMoa2201445.OnlineaheadofprintBackground:Neoadjuvantchemotherapyandradiationfollowedbysurgicalresectionoftherectumisastandardtreatmentforlocallyadvancedrectalcancer.Asubsetofrectalcanceriscausedbyadeficiencyinmismatchrepair.Becausemismatchrepair-deficientcolorectalcancerisresponsivetoprogrammeddeath1(PD-1)blockadeinthecontextofmetastaticdisease,itwashypothesizedthatcheckpointblockadecouldbeeffectiveinpatientswithmismatchrepair-deficient,locallyadvancedrectalcancer.Methods:Weinitiatedaprospectivephase2studyinwhichsingle-agentdostarlimab,ananti-PD-1monoclonalantibody,wasadministeredevery3weeksfor6monthsinpatientswithmismatchrepair-deficientstageIIorIIIrectaladenocarcinoma.Thistreatmentwastobefollowedbystandardchemoradiotherapyandsurgery.Patientswhohadaclinicalcompleteresponseaftercompletionofdostarlimabtherapywouldproceedwithoutchemoradiotherapyandsurgery.Theprimaryendpointsaresustainedclinicalcompleteresponse12monthsaftercompletionofdostarlimabtherapyorpathologicalcompleteresponseaftercompletionofdostarlimabtherapywithorwithoutchemoradiotherapyandoverallresponsetoneoadjuvantdostarlimabtherapywithorwithoutchemoradiotherapy.Results:Atotalof12patientshavecompletedtreatmentwithdostarlimabandhaveundergoneatleast6monthsoffollow-up.All12patients(100%;95%confidenceinterval,74to100)hadaclinicalcompleteresponse,withnoevidenceoftumoronmagneticresonanceimaging,18F-fluorodeoxyglucose-positron-emissiontomography,endoscopicevaluation,digitalrectalexamination,orbiopsy.Atthetimeofthisreport,nopatientshadreceivedchemoradiotherapyorundergonesurgery,andnocasesofprogressionorrecurrencehadbeenreportedduringfollow-up(range,6to25months).Noadverseeventsofgrade3orhigherhavebeenreported.Conclusions:Mismatchrepair-deficient,locallyadvancedrectalcancerwashighlysensitivetosingle-agentPD-1blockade.Longerfollow-upisneededtoassessthedurationofresponse.(FundedbytheSimonandEveColinFoundationandothers;ClinicalTrials.govnumber,NCT04165772.)