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疾病： 先天性肾上腺皮质增生...
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早筛早诊早治，“万里挑一”的CAH宝宝周岁啦！果果（化名）1周岁了，全家人正在高高兴兴为他过生日。看着活泼可爱的宝宝，回想起这一年来的治疗之路，妈妈感慨万千，泪花瞬间喷涌而出。原来，果果出生后第3天足跟部采血，进行了免费“四病”筛查。第12天，家人接到新生儿疾病筛查中心的电话，说孩子被怀疑患有“先天性肾上腺皮脂增生症”，需要立刻到医院化验检查。家人立刻带孩子到医院进行进一步诊断，生后15天被确诊为先天性肾上腺皮质增生症（失盐型）。先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷，引起以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病。CAH以21羟化酶缺陷症(21-hydroxylasedeficiency，21-OHD)最常见，有发生致命的肾上腺失盐危象风险，高雄激素血症致生长和性腺轴紊乱，通过新生儿疾病筛查可以早期诊断和治疗。这种病被列为我国第一批罕见病目录的第1位，发病率约1/20000～1/10000）。如果不及时治疗，孩子就会出现代谢紊乱，引起呕吐、喂养困难、体重不增、脱水、酸中毒等表现，甚至会危及生命。需要长期服用糖皮质激素和盐皮质激素治疗。果果开始服药了。医生告诉果果妈妈，孩子需要口服醋酸氢化可的松（每日三次，每8小时一次）、9a氟氢可的松（每日两次，上下午各一次），每天1支10%氯化钠（分5-6次服用）。服药半月、一月、二月、三月.....，果果的化验检查逐渐正常了，体重也在正常增长，皮肤也比以前白了许多。看着逐渐好转的果果，妈妈的心情逐渐变好。可是一想到要孩子需要终生服药，再加上购买9a氟氢可的松困难（没有国产药和正常购药途径，被称为“孤儿药”），心里总不是滋味。也曾偷偷少喂药，但是稍有漏服，化验检查就不正常，只能继续服药。2月前，果果再次到医院里就诊，孩子的体格发育和化验指标都是同龄儿中上水平，而且医生还告诉果果妈妈一个好消息：有国产醋酸氟氢可的松片了（依米特，国药准字H20234082）。购药问题终于解决了，悬在果果妈妈心里的弦也放松了。今天，恰逢果果周岁生日，大家格外高兴。先天性肾上腺皮脂增生症（失盐型），需要终生长期服药，只是服药的剂量和种类需要医生根据临床观察随时调整，长期监测。后面的治疗之路还很长。但是有家人的关爱，医生的帮助，相信果果一定会健康成长！一、分类21-羟化酶缺乏症（21-OHD）分为两大类型：(1)典型21-OHD：按醛固酮缺乏程度又分为失盐型(WS，约占75％)和单纯男性化型(SV，约占25％)，(2)非典21-OHD(NCAH)。二、治疗21-OHD治疗目的在于纠正肾上腺皮质功能减退危象，维持机体正常的生理代谢，降低死亡率；抑制垂体ACTH分泌，从而抑制肾上腺雄激素的过度分泌，延缓骨成熟，使患者能达到正常的生长及青春发育，提高生活质量。在停止生长和青春发育完成后保护生育能力，预防骨质疏松和减少心血管的风险。目前应用于儿童和青春期替代治疗的皮质醇制剂包括了糖皮质激素（氢化可的松(hydrocortisone，HC)）和盐皮质激素（9a氟氢可的松(flurinef，FC)）。剂量不足不能有效抑制高雄激素血症，而剂量过度又会抑制生长。因此，维持抑制雄激素和不抑制生长间的平衡是治疗的挑战和难点。1.?糖皮质激素治疗新生儿或小婴儿经典型(尤其失盐型)患儿开始氢化可的松剂量可偏大[25～50mg／(m2-d)]，以尽快控制代谢紊乱，并监测电解质及血压，数日至1周后待临床症状好转、电解质正常后则尽快减少氢化可的松剂量至维持量，婴儿期维持量8～12mg／(m2·d)，甚至更低的剂量[6-8mg／(m2·d)]。大于1岁至青春期前10-15mg／(m2·d)，控制雄激素在青春前期正常范围内。青春期氢化可的松清除率增高，尤其是女孩，剂量需相对大，但为避免对生长的负面影响，建议不超过17mg／m2·d。任何年龄均需个体化用尽可能低的剂量，成年身高与氢化可的松剂量呈负性关系。一般每日氢化可的松总量平均分3次(每8小时)口服，或可根据患者疗效，适当调整早上或睡前剂量。在发热超过38.5℃、肠胃炎伴脱水、全麻手术、严重外伤等应激情况下，为预防肾上腺皮质功能危象发生，需要增加氢化可的松剂量为原剂量的2-3倍，如服药后出现呕吐，则在呕吐后30分钟补服药物，如不能口服可采用肌注；危重情况下也可增加氢化可的松剂量至50—100mg／(m2·d)。对需要手术患者，可根据手术的大小调整静脉用药的时间和剂量。2..?盐皮质激素治疗典型(失盐型及单纯男性化型)CAH，尤其在新生儿期及婴儿早期，均需要同时给予盐皮质激素，以改善失盐状态。盐皮质激素也可用于非经典型(轻度)患者，有助于减少氢化可的松的剂量。临床上选用9a氟氢化可的松0．1～0．2mg／d，分2次口服，通常治疗数日后电解质水平趋于正常，维持量为0．05～0.1mg／d。应激状态下，通常不需要增加9a氟氢化可的松的剂量。3.?补充氯化钠：失盐型患儿在婴儿期对失盐耐受性差，另需每日补充氯化钠l-2g。4．急性肾上腺皮质功能危象处理：(1)纠正脱水及电解质紊乱：失盐型患儿多为轻、中度脱水，严重脱水可在头2h内静滴5％葡萄糖生理盐水20ml／kg扩容，以后根据脱水纠正情况适当补液纠正。对低血钠、高血钾患儿可先给予静脉补钠，尽快给予口服9a氟氢化可的松，电解质正常后可停止静脉补钠。(2)?糖皮质激素：静脉输注大剂量的氢化可的松50～100mg／(m2·d)，分2次，电解质及血气恢复正常后，可改口服氢化可的松，约2周左右减量至维持量。5．外生殖器矫形治疗：对阴蒂肥大明显的女性患者，在代谢紊乱控制后，应尽早在出生3～12个月时，由一定手术经验的泌尿外科医师实行阴蒂整形手术。对阴蒂轻度肥大、随着年龄增大外阴发育正常而外观未显异常者，可无需手术。参考文献：1.?先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识。中华儿科杂志，2016年8月第8期。2.?先天性肾上腺皮质增生症新生儿筛查共识。中华儿科杂志，2016年6月第6期。（以上内容仅供参考，请听从您的接诊医生的治疗建议）
服用氢化可的松的常见问题服用氢化可的松的常见问题哪些情况适合服用氢化可的松？适应症氢化可的松主要用于肾上腺皮质功能减退症及垂体功能减退症的替代治疗，肾上腺皮质功能减退是指人无法产生足够的肾上腺皮质激素，因此需要外源性药物补充，氢化可的松是最优选的补充药物。超生理剂量的氢化可的松有抗炎、抗过敏和抑制免疫反应等作用。但需要强调的是生理替代剂量的糖皮质激素如剂量合适则副作用较小，内分泌科多种疾病应用氢化可的松治疗多为生理替代剂量。首先，让我们来看一下口服氢化可的松片剂的替代治疗适应症：1.?肾上腺皮质功能不全（Adrenal?Insufficiency）：当体内存在疾病导致肾上腺功能受损或者垂体病变继发引起原发性和继发性肾上腺皮质功能减退时，氢化可的松片剂可用作肾上腺激素替代治疗，维持人体的正常生理功能。2.?先天性肾上腺皮质增生（Congenital?adrenal?hyperplasia）：由于肾上腺皮质激素合成酶的缺乏，导致肾上腺皮质激素前体物质堆积和皮质醇合成不足，需要应用氢化可的松补充不足的皮质醇，同时抑制过多的前体物质。3.?皮质醇增多症（Hypercortisolism,又称库欣综合征）肿瘤病灶切除术后：垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤、异位ACTH综合征的肿瘤过度分泌ACTH，可导致下游靶器官肾上腺分泌皮质醇明显增多；肾上腺肿瘤可自主分泌皮质醇，也会导致库欣综合征。手术切除上述肿瘤后，患者会经历皮质醇水平的急剧下降，若不及时处理，会产生低血压、呕吐、昏迷等一系列症状。及时补充氢化可的松可以帮助调节体内激素平衡以保持正常的生理功能，从而避免上述情况的发生。服用氢化可的松常见问题解答：1、我担心激素的副作用，能不能不吃氢化可的松，自己先扛扛？如果患者在长期服用激素替代治疗，突然停用氢化可的松；或者经过检查皮质醇水平已经很低了，医生已经给予氢化可的松处方，但并没有按照医嘱服用药物，在身体应激状态下（如发热、感染、外伤、手术、重大情绪改变等情况）可能会导致肾上腺危象，出现低血压、呕吐、心悸、腹痛、头痛、昏迷、发热等严重症状，甚至危及生命。患者应严格遵循医生的建议，不要自行停用替代激素治疗，避免发生肾上腺危象等严重后果。如果有必要调整药物，应在医生的指导下逐渐减少剂量。2、服药是否需要空腹？一般来说，氢化可的松片剂的说明书中未强调是否空腹服用。但多数情况会建议在用餐后服用，以减少胃肠不适。3、如果遗漏了一顿药量，该怎么办？如果发生这种情况，不要立即加倍服用药物。正确的做法是尽快补上漏掉的剂量，之后继续按照正常的用药计划进行。如果当天发现漏服了药物，应该在当天补服漏服的所有剂量。如果在距离下次服药时间1个小时以上发现，马上补服漏掉的药物，下次服用时间不需要推迟。如果在下次服药时间1小时之内发现，也要马上补服漏掉的药物，下次服用时间则推迟1小时。如果次日才发现漏服了药物，无需补服。4、如果婴幼儿需要小剂量的氢化可的松，能否用水溶解？氢化可的松片剂并非水溶性，如将氢化可的松片剂溶解在水中可能会影响药物的吸收和药效，不推荐这样做。应咨询医生，探讨是否有其他合适的剂型或剂量可供选择。5、如果遇到应激、感染，氢化可的松应该如何调整？在应激、感染时，医生可能会建议患者临时增加氢化可的松的剂量，通常为基础剂量的2-3倍，以保持体内皮质醇水平的平衡。然而，这种调整应该在医生的指导下进行，以确保不会引起不良反应。6、与其它药物同时服用，会有影响吗？存在一些药物会影响氢化可的松的代谢，进而增加或者减弱它的功能。以下是一些可能与氢化可的松相互作用的药物：??酶诱导剂：如碳酸酐酶抑制剂（如氨茶碱、苯妥英）、肾上腺皮质激素类药物（如异丙肾上腺素）等，可能会增加氢化可的松的代谢，导致其血浆浓度降低，从而减弱其治疗效果。??酶抑制剂：如细胞色素P450酶抑制剂（如酮康唑、芦丁）、咪唑类抗真菌药物（如伊曲康唑）等，可能会抑制氢化可的松的代谢，导致其血浆浓度升高，增加药物的副作用。??利尿剂：氢化可的松与利尿剂（如利尿酮）同时使用时，可能增加低钾血症的风险，因为氢化可的松本身会导致钾的排出增加。??乙醇：饮酒或同时使用乙醇可能增加氢化可的松在肝脏中的代谢速率，降低药物的血浆浓度。??抗凝血药物：与抗凝血药物（如华法林）一起使用时，可能会增加出血的风险，因为氢化可的松可以与这些药物产生相互作用，影响凝血机制。7、肾上腺皮质功能不全患者若已经补充氢化可的松，复诊抽血化验服药对结果有影响吗？如果肾上腺皮质功能不全患者在早上服药后进行化验，特别是涉及到肾上腺皮质激素水平的检查，比如血皮质醇测定，可能会影响结果的准确性。由于患者已经服用了氢化可的松等激素类药物，血液中的皮质醇水平会受到药物影响而比实际水平增加，可能掩盖了患者皮质醇不足状况。为了获得准确的化验结果，在进行相关检查前，如医生无特殊嘱咐，当天早上抽血前先不要服用氢化可的松，抽血后尽快服用早上的氢化可的松即可。8、当地买不到氢化可的松，该怎么办，能不能用其他药物替代？如果您因为难以购买到氢化可的松而面临断药风险，可以先去当地医院或药房购买醋酸泼尼松或醋酸泼尼松龙，服用片数及每日服用次数均与原先氢化可的松的服用片数及次数相同。1片氢化可的松（20mg）=1片醋酸可的松（25mg）=1片醋酸泼尼松（5mg）=1片甲基强的松龙（4mg）=1片地塞米松（0.75mg）同时尽快至医院或者药店购买氢化可的松，一旦获得，及时更换回氢化可的松。总结氢化可的松是一种临床治疗中十分重要的药物，具有广泛的临床应用。正确使用氢化可的松片剂对于治疗疾病和避免不良反应至关重要。患者应密切遵循医生的建议和指导，合理用药，以获得最佳的治疗效果。如果有任何疑问或不适，应及时咨询医生，获得专业的解答和帮助。来源泌语协行
X-连锁先天性肾上腺发育不良症???一、概述肾上腺皮质功能不全是由于肾上腺皮质分泌皮质醇或(和)醛固酮不足引起，病因可分为先天性和后天性两类。前者包括先天性肾上腺皮质增生,肾上腺脑白质营养不良，先天性肾上腺发育不良等；后者包括垂体破坏性病变。根据遗传方式及临床特点，先天性肾上腺发育不良可分为3种类型。第1类：为X连锁的隐性遗传，DAX1基因突变所致。第2类：常染色体隐性遗传,可能与SF1突变有关。第3类：散发性或常染色体隐形遗传，为TPIT基因突变"，其中以X连锁的隐性遗传为多见。X-连锁先天性肾上腺发育不良症(AHC)为先天性肾上腺发育不良症的一个亚型，是一种少见的X连锁隐性遗传性疾病，出生时即出现明显的肾上腺皮质功能不全。致病性基因是DAX1，即DAXI突变导致的遗传性疾病。DAXI为剂量敏感基因，即先天性肾上腺发育不良的性别反转基因，又称NROBI。X-连锁先天性肾上腺发育不良症的发病率不详，在儿童中可能的发病率为1/200000~1/140000，在男性中发病率为1/600000~1/70000。该病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。二、临床特征X-连锁先天性肾上腺发育不良症大多数为婴儿期急性发病，表现为急性肾上腺皮质功能不全，平均发病年龄为3周(大约占60%)；约40%的患儿在儿童期发病，极少数患者成年发病。患者大多数为男性。（一）临床表现1.盐皮质激素缺乏的症状?如厌食、恶心、低血压、脱水等。2.糖皮质激素缺乏表现?如皮肤黏膜色素沉着、低血糖等。3.性发育问题?不同年龄段表现不同。（二）发育阶段性发育异常临床上X-连锁先天性肾上腺发育不良症患者不同时期发病表现有所不同。1.婴儿期?主要临床表现为失盐，如呕吐、喂养困难、脱水以及休克等。婴儿期或儿童早期出现暂时的性早熟，是X-连锁先天性肾上腺发育不良症的显著特征。2.儿童期?表现为性反转或性腺发育不良，小阴茎等;易患病，应激能力差，如不及时治疗，可出现肾上腺皮质危象，威胁生命。3.青春期?为低促性腺激素性性腺功能减退，无青春期发育。4.成年期?以不育为主要表现。三、致病基因X-连锁先天性肾上腺发育不良症为X-连锁隐性遗传病。1994年发现该病的致病基因是DAX1，属于孤核受体超家族，定位于Xp21.2区域。DAX1编码细胞核受体超家族的“孤儿蛋白”，称DAXI蛋白。DAX1在肾上腺皮质、下丘脑、垂体、睾丸及卵巢广泛表达，在肾上腺皮质轴和下丘脑-垂体-性腺轴的发生、分化过程中起关键作用。直接影响到类固醇激素的合成及相关器官发育。DAXI突变主要为框架移位和无义突变，少数为错义突变，单碱基缺失或碱基插人、点突变、移码突变、碱基缺失、碱基插人等250余种，导致蛋白折叠或结构的改变，使蛋白生物学活性及转录功能异常，最终导致肾上腺发育障碍。在卵巢、睾丸、下丘脑及垂体组织中，DAXI表达阻断，可引起低促性腺激素性性腺功能减退。?四、实验室检查1.血生化、电解质及血气分析测定?高钾血症、低钠血症，代谢性酸中毒。2.激素测定?肾素、血管紧张素、醛固酮、ACTH、皮质醇、促黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睾酮等性激素及前体物质，包括孕酮、17a-羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮，雄烯二酮等。3.肾上腺彩超、CT或MRI扫描。4.基因检测?检测DAXI有无突变。五、诊断标准1.临床表现?主要临床表现符合该病的发病特点。2.影像学诊断?肾上腺腺体体积较小或正常，MRI上显示垂体多无明显异常。3.实验室诊断?（1）血清中ACTH显著升高，皮质醇及醛固酮水平低下或正常偏低。（2）17α-羟孕酮在正常范围或低于正常范围。不典型有高度怀疑的，需做ACTH或甲吡酮等激发实验，明确肾上腺轴功能状况。4.基因诊断?DAXI有250余种变异与X-连锁先天性肾上腺发育不良症相关，大多数患者为缺失(重复)或点变异，少部分可能由DAXI位点重排或来自调节区域上游的中断所致。六、治疗与预后1.急性发作急性肾上腺皮质功能不全发作时需要及时治疗；需要密切监测患儿血压、血糖、电解质等，纠正高血钾。2.长期治疗应使用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗及对症治疗。3.应激期的治疗?当患者处于应激状态时，如生病、创伤、手术等，类固醇激素剂量需加倍。4.腺功能减退患者的临床表现提示为低促性腺激素性性腺功能减退时，应进行干预。目前认为，X连锁的AHC患者的性发育不全是因为下丘脑促性腺激素释放激素的释放失败和垂体促性腺激素分泌缺陷导致，并因青春期促性腺激素无序释放，精子发生障碍，导致不孕不育。因此对于该症患者的治疗，除皮质激素替代外，其低促性腺激素所致青春期发育延迟的治疗也十分重要。七、遗传咨询1.确定咨询者家系?家系中是否有先天性肾上腺发育不良症临床确诊的患者，建立遗传咨询档案。如无确诊者，应根据该病的临床特点及实验室检查报告，予以仔细询问。2.绘制咨询者家系图观察遗传规律是否符合X-连锁隐性遗传。3.先证者DAX1基因检测明确致病位点。4.如果先证者致病位点明确?对其母亲进行相关位点的验证。5.如母亲为携带者?在下一次怀孕时，生男孩患该病的概率为50%，50%正常；生女孩50%的概率为该病基因携带者，50%正常。6.女方DAXI基因携带者也可能有肾上腺皮质功能不全及低促性腺激素性性功能不全的表现，则可能是未携带变异的X染色体失活或Xp21上有邻近基因缺失导致。八、产前诊断1.先证者?确认先证者的临床表型和DAX1致病基因突变，后者是重点。2.母亲家族确认母亲家族有无先天性肾上腺发育不良症病史及母亲是否携带相同DAX1突变。3.在携带者妊娠期羊水穿刺检查?做胎儿羊水细胞的DAX1检测（验证）；如果胚胎是男孩，同时是DAX1阳性的，则是患儿，应建议孕妇及其家属终止妊娠；如果是女性胎儿DAXI基因阳性时，则为携带者，可继续妊娠。4.确认携带者可选择进行植人前遗传学检测，规避该病的遗传。