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神经内分泌肿瘤
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神经内分泌肿瘤那些事儿-（1）复发风险评估在每周四的神经内分泌肿瘤专病门诊，有许多患者共同关心的话题，我们未来会通过一系列的文章为大家解答。在门诊中被问及最多的问题就是复发风险，这也是作为外科医生的我们非常关心的话题。那我们会从哪些角度来评价胰腺神经内分泌瘤（pNET）的复发风险呢？①肿瘤直径：肿瘤的大小是pNET最直观的评价指标，与治疗决策、手术方式选择、复发风险相关。简单来说，肿瘤越大，复发的风险越高。②影像上的高危表现：通常来说，pNET在增强CT上表现为圆形或类圆形、边界清晰、动脉期显著均匀强化的结节。但是有一些肿瘤却表现得“不规则”，比如形态不规则、不均匀强化、强化程度减低等。这些不规则的影像表现往往于更高的复发风险相关。另外，肿瘤恶性程度越高，往往伴随着侵袭性表现，因此在影像中会出现一些间接征象。胰胆管梗阻是比较重要的间接征象之一，与pNET术后复发相关。目前，pNET术前进行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT检查越来越普遍，医生口中常常提起的“双显”或“双扫描”就是指这两项检查，pNET随着病理分级的升高（恶性程度越高），肿瘤糖代谢越来越旺盛（FDGPET代谢增高），而生长抑素受体表达却逐渐降低（68Ga-DOTATATEPET中摄取降低），表现为双显中的此消彼长（临床上使用NETPET评分评价）。NETPET评分越高，肿瘤分级越高，复发风险越高。双显通过一种无创的方法，间接地评价肿瘤分级及生物学行为，对外科医生的治疗决策还是有一定价值的。关于这个内容，可以在未来的文章中与大家分享我们的经验。③病理分级：病理分级应该是pNET最重要的知识点之一，是pNET诊疗的基础。肿瘤级别越高，复发风险越高。但是也要注意，pNETG2的诊断标准为Ki-67阳性指数介于3-20%，这个诊断标准的跨度是很大的，换句话说，pNETG2也是一个异质性很大的群体。包含了Ki-67阳性指数≤5%这一类预后良好的患者，也包括＞10%这一类复发风险较高的群体。因此，当看到病理报告上诊断为pNETG2时，先不要急，还要进一步结合具体的Ki-67指数来评价。④淋巴结转移：淋巴结转移是各类肿瘤复发的危险因素，当然也包括pNET。总体来说，pNET淋巴结转移率并不低。⑤重要的免疫组化结果：以往对于病理报告中的免疫组化结果，更多的是关注生长抑素受体（SSTR）表达、Ki-67指数。实际上，病理免疫组化可以提供非常多有价值的信息。目前我们非常重视免疫组化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表达缺失是胰腺神经内分泌肿瘤术后复发的高危因素。ATRX/DAXX表达缺失的pNET患者5年复发率高达60%。同时，ATRX/DAXX对于鉴别NETG3和NEC及辅助判断原发灶未明NET的来源也有重要意义，ATRX/DAXX表达缺失几乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，还有很多免疫组化指标被发现可能与pNET复发风险有关，但目前临床上很少应用。另外，病理中我们也会常规去做MGMT染色，有时加做MGMT启动子甲基化水平检测，这个对于替莫唑胺药物治疗反应的预测还是有一定价值的。总之，通过以上指标，就可以对患者的复发风险进行评价。如果存在一些高危因素，规律的随访必不可少！姜毓医生的科普号
2024ASCO/ENETs肽受体放射性核素治疗（PRRT）治疗神经内分泌瘤研究解读肽受体放射性核素治疗（PRRT）是NET重要治疗方式。177Lu是目前使用最多、最广的放射性治疗核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大会中分别展示了177Lu-DOTA-TATE与高剂量奥曲肽长效制剂（LAR）（NETTER-2）的疗效及安全性等研究数据，具体研究设计及结果如下：NETTER-2试验是国际、多中心、随机、开放标签的III期研究，评估177Lu-DOTA-TATE一线治疗初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的疗效及安全性。研究纳入9个国家45个中心的226例未经治疗的新诊断为SSTR阳性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。随机(2:1)分为177Lu-DOTA-TATE组(n=151)（治疗组）和高剂量奥曲肽LAR组(n=75)（对照组）。主要研究终点结果为无进展生存期（PFS）PFS，次要研究终点结果为ORR和QoL。评估177Lu-DOTA-TATE治疗新诊断的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的疗效及安全性。结果显示：与高剂量奥曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一线治疗晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的进展或死亡风险，可显著增加治疗应答，延长中位无进展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5个月，P<0.0001），且治疗后83%患者有一定程度的肿瘤缩小。高剂量SSA一线治疗G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位无进展生存期（mPFS）达8.2个月存在一定的疗效，且不同治疗组间生活质量QoL下降的时间无差异。图1：177Lu-DOTA-TATEvs.高剂量奥曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性与高剂量奥曲肽LAR一致，两组分别观察到3/4级淋巴细胞（38.1%vs2.7%）、白细胞（4.1%vs0%）、中性粒细胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血红蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出现即时血液毒性的患者中，血液学毒性首次出现中位时间为4.4个月。治疗组与对照组之间感染率无显著差异（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治疗第一个周期后约14个月，观察到一例患骨髓增生异常综合征病例。在随机治疗期间发生5例致死性不良事件，这些时间事件都被认为与治疗无关，并归因于GEP-NET进展所引起。观察到有14例（9.5%）导致177Lu-DOTA-TATE剂量中断、2例（1.4%）患者减药、3例（2.0%）患者出现停药。在177Lu-DOTA-TATE组中，有65名应答者ORR达到43%，中位肿瘤复发时间（TTR）（Q1、Q3）为5.7个月（4.1、8.3），大多数反应发生在177Lu-DOTA-TATE的4个治疗周期内。该研究证实了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的疗效及安全性，原发部位不限于中肠，并支持将其用于此类患者人群的一线治疗中，如PRRT治疗不可及，高剂量生长抑素类似物对于该类肿瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE为代表的α粒子核素疗法也在2024ENETS及ASCO大会上公布了新的数据。与β粒子相比，α粒子具有更短的路径长度和更高的线性能量传递，从而导致更频繁的双链DNA断裂，特异性地靶向和杀死单个癌细胞，同时减少对周围健康组织的毒性。一项全球、随机、对照、开放标签的Ib/3期研究ACTION-1显示，在经177Lu-DOTA-TATESSA后治疗后出现进展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治疗后的ORR41.2%(1例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），其中仅有1例未达确认时间，cORR为35.3%）；7例患者疾病稳定（SD）；3例(17.6%）患者疾病进展（PD），无剂量限制性毒性（DLTs），无因AEs导致的停药，未出现治疗相关SAEs，4例患者因AEs导致剂量调整、停药和/或延迟治疗21。ALPHAMEDIX02是一项II期、开放标签、多中心研究，评估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（队列1，N=36）和PRRT难治性（队列2，N=30）受试者中的安全性、耐受性和有效性。研究结果显示：在队列1的36例转移性SSTR+GEP-NET受试者中，有20例患者得到了客观缓解（ORR=55.62%），未达到中位缓解持续时间（DoR）。在I期研究中，80%受试者的DoR≥12个月,在正在进行的II期研究队列1中，到目前为止，20例确认缓解的受试者中有17例DoR≥6个月，其中10例一名受试者的DoR≥12个月。在队列1的受试者中，淋巴细胞减少症是导致59%病例发生3级和4级AE的主要原因22。图2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02队列1的疗效总结：核素治疗是未来10年神经内分泌瘤领域系统治疗最重要的方向，177镥为代表的PRRT治疗将成为分化好的神经内分泌瘤的主要治疗，尤其是NETTER-2试验数据的公布，该治疗将成为Ki67>10%这部分被认为增殖速度相对比较快，生长抑素治疗控制效果欠理想的NET的一线首选治疗（SSTR阳性表达），目前国内以先通为代表的大批企业正在开展相应的研发，多项III期试验开展。另外α核素相对于β核素具有明显的优势，国外研究数据亮眼，备受关注，但受限于其产量，未来研究开展的可及性是需要解决的问题。陆明医生的科普号