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Sneddon综合征：一种罕见神经皮肤综合征！Sneddon综合征（SneddonSyndrome，SS）是一种罕见、暂时性或慢性、缓慢进展性神经皮肤综合征。以泛发性葡萄状青斑及复发性脑血管事件为典型特征。（下肢紫罗兰色、斑驳网状皮肤发绀模式）1907年Ehrmann在1例梅毒患者中首次描述了葡萄状青斑。自1959年孤立的网状青斑伴中风的病例陆续报道。1965年Dr.IanBruceSneddon首次详细分析了6例泛发性葡萄状青斑伴复发性中风的病例，这些病例无系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、梅毒等系统性疾病。直至1970年代，“Sneddon综合征”这一术语才开始普遍使用。为增进对SS认知，现对其临床表现等作一简述。1、分类依据抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物及抗β2糖蛋白I检查结果分为：抗磷脂抗体（aPL）阳性SS、aPL阴性SS。＜50%SS可见aPL抗体阳性。aPL阳性SS临床行为类似于原发性aPL抗体综合征，典型特征为继发性血栓形成倾向、复发性妊娠丢失、复发性血栓相关合并症。aPL阳性SS的血小板减少症、癫痫、舞蹈症风险更高；aPL阴性SS的葡萄状青斑更厚（＞1cm）。Schellong等建议另一种SS分类方法：原发性SS，无任何明显病因；继发性SS，合并自身免疫性疾病或血栓形成倾向。2发病机制具体不详。存在自身免疫/炎症性疾病学说、血栓形成性疾病学说等多种学说。遗传背景（如ADA2基因突变）、炎症、血栓形成倾向、自身免疫等均参与发病。3临床表现典型SS表现为典型皮损+复发性中风。约80%SS为女性。中位诊断年龄为40岁，但有儿童发病报道。3.1皮损表现典型皮损呈片状、网状、紫罗兰色皮肤色素异常，即葡萄状青斑。亦有网状青斑报道。就SS皮损属葡萄状青斑还是网状青斑尚存争议。年幼而儿童，良性网状皮损被描述为大理石样皮肤。葡萄状青斑的发生与持久性局灶中央小动脉闭塞相关，可呈分枝网状模式、残破环状。真皮小动脉供应环形真皮节段，环形外周的低速血流、低氧状态伴反应性小静脉扩张可导致紫罗兰色环的发生。皮损常早于复发性中风10年以上发生。不足半数患者因葡萄状青斑寻求治疗。部分病例中，葡萄状青斑的意义仅在中风发生时才被发现。葡萄状青斑常首先见于下背部、臀部，缓慢进展并累及手臂及股部的背侧。面部、手、足罕见受累。皮损呈无痛性，常与溃疡、水肿无关。葡萄状青斑严重度与神经系统表现严重度无关。非典型向心性进展罕见，伴更小、疼痛性皮损自手与踝开始播散，有发生溃疡风险。相比于网状青斑，葡萄状青斑的肤色异常不因温暖而改变。但当暴露于更冷的周围环境中时，葡萄状青斑可见暂时性波动。育龄期葡萄状青斑最显著，绝经后缓慢改善。神经系统症状急性恶化时皮损可见加重。其他皮肤表现包括手足发绀、雷诺现象、血管瘤病、局限性皮肤溃疡、环形萎缩性扁平苔藓、周围坏疽、皮肤红斑、局限性硬皮病等，但这些皮肤表现并非SS特征，而提示合并自身免疫性疾病。3.2神经系统表现神经系统表现常呈3期：第1期：前驱症状，如头疼、头晕、眩晕为主；该期早于葡萄状青斑发生。第2期：复发性短暂性脑缺血发作（TIAs）、完全性中风；第1期的非特异性症状可持续存在。第3期：显著的认知下降、早发性痴呆。头痛可模拟紧张性头痛、偏头痛、持续性偏头痛等，与高血压无关。缺血性中风：感觉运动症状为最常见表现，多因大脑中动脉的浅部和（或）深部分枝受累所致；视力受损或失语症第2常见，其次为急性偏身轻瘫。（头颅MRI示皮质下多发慢性缺血灶、弥漫性脑萎缩）出血性中风：脑内出血、脑室内出血、弥漫性蛛网膜下出血、硬膜下血肿等，多继发于员发现脑动脉闭塞/狭窄所致血管破裂。抗血小板、抗血栓药治疗中亦可见继发性出血。早发性痴呆与精神症状：部分痴呆与亚临床复发性中风相关。精神症状、自杀倾向均有报道。癫痫与运动障碍：癫痫多继发于症状性脑梗死。运动障碍罕见报道。（脑MRI示大脑左中动脉区域急性缺血性梗死）3.3其他心脏表现：心脏瓣膜增厚（二尖瓣、主动脉瓣最常见受累）、Libman-Sacks心内膜炎、心肌梗死、高血压性心脏病、进行性主动脉关闭不全等。高血压：收缩期不稳定性高血压等。眼科病变：视盘巨动脉瘤、黄斑水肿伴硬性渗出、视网膜动脉分枝阻塞、视网膜静脉闭塞、视网膜动静脉分流、视网膜血管增殖等颅外动脉及静脉血栓形成：肢端动脉血栓、肠系膜上动脉栓塞、肾动脉栓塞、深静脉血栓形成、肺栓塞等。盛景祖医生的科普号
罕见的遗传性皮肤疾病——色素失禁症一、什么是色素失禁症？色素失禁症（Incontinentiapigmenti，IP）是一种罕见的X连锁显性遗传性疾病，具有特征性皮肤、眼、骨骼、牙齿、中枢神经系统等多系统异常。发病率约为1/50000，病例一般为女性，男性病例一般因病情严重而在胎儿期死亡（男性致死）。二、色素失禁症的致病机制目前已知唯一引起IP的基因为位于Xq28的IKBKG（又称NEMO基因），IKBKG基因突变导致NF-κB信号通路异常，导致细胞功能紊乱及细胞快速凋亡。80%的患者致病基因为IKBK基因4-10号外显子缺失。图1.NEMO蛋白的结构域（从N端到C端）（图源文献）IKBKG基因缺失→编码的NEMO蛋白失活→NF-κB信号通道受损→免疫、炎性反应和细胞凋亡异常→多系统损害图2.NEMO的功能色素失禁症中，缺乏NF-κB关键调节因子(NEMO)导致NF-κB无法被激活，正常的NF-κB通路可以防止肿瘤坏死因子（TNF）诱导的细胞凋亡。三、色素失禁症的遗传方式遗传方式：X连锁显性遗传；主要受累女性（男婴病情重常宫内死亡）若女方为患者时，与正常男性生育后代时，患儿无论男女，均有50%的概率患病。若男方为患者时，与正常女性生育后代时，生育女孩为患儿，生育男孩为正常人。四、色素失禁症的临床特征（一）皮肤表现90%以上患者有皮肤改变或损伤，多见于躯干和四肢。表现为顺着皮肤Blaschko线的方向发生皮损和/或斑纹。皮肤改变可分为四个阶段：图3.Blaschko线的典型走向（图源教材）（二）皮肤外表现除皮损以外，患儿还可伴有神经系统损害（表现包括癫痫发作、智力迟钝、昏迷或意识障碍等）、骨骼异常(并指/颅骨变形/侏儒症)、眼部病变(斜视/白内障/视网膜脱离/视神经萎缩等)、牙齿异常（缺牙/牙齿发育不全/畸形）、毛发异常和指甲异常等。五、如何诊断色素失禁症？IP的初步诊断取决于临床表现和患者家族史。图4.IP更新版诊断标准辅助检查（一）皮肤活检（二）基因检测与诊断IP不会影响怀孕及生育，但女性患者易发生流产。IP女性患者孕期应考虑胎儿检测，包括分子学检测及植入前遗传学诊断、绒毛膜取样等。IP男性患者表现为体细胞嵌合，而不是生殖细胞嵌合，因此男性患者所生的女儿不会患病。图5.IP的基因诊断流程六、色素失禁症需要与哪些疾病鉴别？1、大疱性表皮松解症：常在摩擦或创伤增加的部位（如尿布分布）。2、水痘带状疱疹：在不同的愈合阶段都有散在水疱。3、传染性软疣：最初表现为散在的圆顶状丘疹，并最终出现中央脐。4、线状表皮痣：也存在于Blaschko沿线，但皮肤呈棕色斑块或疣状丘疹，无皮外受累。5、线状涡轮状痣样色素增多病：早期没有炎症呢个，活检可见显著的表皮色素沉着和缺乏角化不良。七、色素失禁症的治疗与预后本病无特异性治疗，一般是对症治疗。皮肤皮损通常会自发消退，无需特殊治疗；若疾病初期发生感染，可外用糖皮质激素类药膏减轻皮肤症状。伴随的毛发牙齿、眼和中枢神经系统的病变不随之好转，推荐定期进行基本的神经系统、眼科和牙科检查，以及对母亲进行检查及遗传咨询。目前认为IP的远期预后取决于是否合并其他系统受累，尤其是神经系统和眼部，如有则预后欠佳。盛景祖医生的科普号