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疾病： 横纹肌肉瘤
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横纹肌样瘤 （Rhabdoid tumor）什么是横纹肌样瘤？横纹肌样瘤（rhabdoidtumor）是一种罕见的、快速生长的恶性肿瘤。这种疾病可能在孩子的肾脏、软组织或中枢神经系统（大脑和脊髓）中形成，在脑部被称为非典型畸胎样横纹肌样瘤(ATRT)。横纹肌样瘤通常发生在婴儿和幼儿身上，平均诊断年龄为15个月，发病率不到百万分之一。之所以被称为横纹肌样瘤，是因为它们的细胞在显微镜下看起来像横纹肌母细胞。横纹肌母细胞是发育成肌肉的细胞。横纹肌样瘤扩散迅速，难以治疗。什么原因导致横纹肌样瘤？SMARCB1基因的突变会导致大多数横纹肌样瘤。该基因也被称为INI1、SNF5和BAF47，是一种肿瘤抑制基因，可产生一种有助于控制细胞生长的蛋白质。该基因的突变可导致肿瘤细胞快速生长。另一种罕见的肿瘤抑制基因SMARCA4基因的突变会导致横纹肌样瘤。虽然有些孩子出生时就带有从父母遗传的突变基因，但大多数横纹肌样瘤发生在没有该病家族史的人身上。这些病例是由于自发发生的新的基因突变而导致的，即体细胞突变（somaticmutation）。横纹肌样瘤的症状有哪些？横纹肌样瘤的症状取决于孩子的年龄和肿瘤的位置。症状通常始于孩子体内肿瘤生长的位置附近。这些症状可能包括神经麻痹、呼吸困难或孩子腹部出现肿块。由于肿瘤扩散迅速，体征和症状可能迅速出现。横纹肌样瘤的其他症状可能包括：发烧、头痛、尿液中有血（血尿）、恶心和呕吐、淋巴结肿大、易怒、食欲下降、异常嗜睡、头部尺寸增大（婴儿）、失去平衡或行走困难。恶性横纹肌样瘤如何诊断？怀疑横纹肌样瘤的患儿需完善相关检查以明确诊断：超声波：简单易重复，无创伤。计算机断层扫描(CT)；磁共振成像（MRI）；神经系统检查：神经系统检查或神经检查是一种检查您孩子的大脑、脊髓和神经功能的身体检查。腰椎穿刺：腰椎穿刺或脊椎穿刺可从孩子的脊柱采集脑脊液(CSF)样本。病理学家在显微镜下检查样本中是否有癌症迹象。横纹肌样瘤与其他肿瘤影像上，甚至在肿瘤细胞形态上可能会很相似，因此可能需要进一步的检测包括：肿瘤活检：在肿瘤诊断中，活检后病理检测仍是金标准，必要时可通过穿刺获取肿瘤组织以达到准确诊断。肿瘤组织免疫标记物INI1（SMARCB1基因的蛋白产物）可用于鉴别诊断基因检测：以检测SMARCB1和SMARCA4基因是否存在突变。?恶性横纹肌样瘤的治疗方案有哪些？由于这种肿瘤罕见且具有侵袭性，因此没有明确的治疗标准，治疗方案可能会存在一定差异，但总体治疗包括手术、放疗和化疗等多种方法的综合治疗外科手术：在大多数情况下，治疗恶性横纹肌样瘤的第一步是手术。外科医生通常会在活检时尝试切除整个肿瘤。根据肿瘤的大小和位置，行部分肾切除或根治性肾切除。化疗：手术后，患有恶性横纹肌样瘤的儿童将接受非常强的化疗，化疗是一组干扰癌细胞生长或繁殖能力的药物。不同种类的化疗药物以不同的方式对抗癌细胞并缩小肿瘤。通常会使用多种化疗药物。某些化疗药物可能会根据所治疗的癌症类型以特定顺序给药。放射治疗：六个月以上的儿童也可能接受放射治疗作为治疗的一部分。高剂量化疗联合干细胞移植：高剂量化疗有可能杀死更多癌细胞，但也会杀死健康细胞，包括骨髓中的造血细胞。为了解决这个问题，在进行高剂量化疗之前，会收集并储存患儿的部分骨髓。治疗结束后，孩子将恢复自己储存的健康血细胞，以促进正常的身体和器官功能。临床试验：对于部分常规治疗效果不佳的患儿可尝试临床试验。这些选择可能包括新型化疗、靶向治疗或免疫治疗药物。支持治疗：支持性护理是预防和治疗感染、治疗副作用和并发症的治疗方法，也是预防疾病和治疗的短期和长期并发症的重要组成部分。恶性横纹肌样瘤的儿童的预后如何？预后取决于许多不同的因素：疾病的程度肿瘤的大小和位置显微镜下观察的肿瘤特征有无转移肿瘤对治疗的反应年龄和整体健康状况孩子对特定药物、手术或疗法的耐受性新的治疗方法总体而言，恶性横纹肌样瘤极具侵袭性且难以治疗。患者最初通常对治疗反应良好，但在治疗期间或治疗后不久复发仍是一种风险。SMARCB1种系突变的儿童也存在罹患第二肿瘤的高风险。及时就医和适当治疗对于最佳预后至关重要。如何联系我们?上海交通大学医学院附属新华医院小儿普外科，武志祥副主任医师，联系方式如下：周一上午专家门诊，周四下午特需门诊（新华医院28号楼4楼）；新华儿童肿瘤外科住院病房（新华医院27号楼六楼）直接联系武志祥副主任医师（好大夫）本文仅代表一般情况及科普目的，具体个体需充分了解病情及相关检查情况下做出相符合的专业处理意见，谢谢！?
非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤（AT/RT）和有多层菊形团的胚胎性肿瘤（ETMR）非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤（AT/RT）和有多层菊形团的胚胎性肿瘤（ETMR）武汉市第六医院肿瘤一科|新面貌?新征程非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）的综合治疗探讨1例（男/11岁）转移性横纹肌样瘤/RT以局部治疗为先导的综合治疗-5DSABR-TOMO放疗一、流行病学非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(ATRT)和有多层菊形团的胚胎性肿瘤(ETMR)是一种罕见的胚胎肿瘤，主要发生在婴儿和幼儿。美国每年平均诊断出363例AT/RT病例，其中330例为0一4岁患者，发病率为每10万人中0.33人，ETMR很少发生，包括富含神经毡和真菊形团的胚胎性肿瘤(ETANTR)、室管膜母细胞瘤和髓上皮瘤。二、易感因素在大多数AT/RT病例中发现22g11.2染色体上SMARCB1/INI1/SNF5/BAF47基因的功能丧失。约1/3的AT/RT患者在SMARCB1中存在由突变、缺失或基因内插入引起的生殖系改变。ETMR的发展只与在染色体19q13.42处C19MC微RNA簇的扩增相关。三、症状AT/RT可发生于中枢神经系统(CNS)的任何地方;约一半的病例发生在颅后窝。约20%的患者在诊断时已有转移。在一组97例ETMR中，原发部位为幕上70%，幕下30%，20%的患者在诊断时已有转移。由于AT/RT和ETMR是侵袭性、快速生长的肿瘤，其症状往往在几天或几周内迅速发展症状取决于肿瘤生长的位置，对于原发于颅后窝部位的肿瘤，患者可能会因脑积水而出现恶心、呕吐和头痛。四、影像学表现AT/RT的影像学特征有明显的变异性。一般来说，颅内AT/RT倾向于表现为一个大肿块幕上肿瘤大于幕下肿瘤。在CT图像上，AT/RT表现为比灰质密度高，可能反映了这些肿瘤的高细胞密度和可能存在钙化。在MRI图像上，肿瘤在T1和T2加权的信号强度相对于灰质可表现为高信号、等信号或低信号。对比增强表现也不一致，在32例AT/RT中，16%无强化，37%有中等强化，63%有高度强化表现。钙化、出血、坏死、囊肿或水肿的存在也是可变的。基于这类分子上一致的肿瘤的组织学多样性，ETMR影像学特征的定义并不明确。近期一篇文章回顾了德国HIT研究的病例，并比较了22例室管膜母细胞瘤、室管膜瘤和中枢神经系统原始神经外胚叶肿瘤非特殊型(CNS-PNETNOS)的像学特征。与室管膜瘤相比、室管膜母细胞瘤发生在较年轻的患者，MR图像表现为T1加权像低信号，而不是等信号、具有更清晰的肿瘤边界和更均匀的增强。在室管膜瘤中，直径＞1cm的大囊肿更为常见。与CNS-PNETNOS肿瘤相比，室管膜母细胞瘤发生在更年轻的患者中，并有更大的肿瘤体积。所有的室管膜母细胞瘤病例、89%的CNS-PNETNOS病例和80%的空管膜瘤病例均表现出弥散受限，提示弥散加权成像可能有助于对这些高细胞性肿瘤和低细胞性肿瘤(如低级别胶质瘤)进行区分。五、诊断评估由于患者经常起病急，症状进展快速，初始评估通常行急诊颅脑CT确认是否有高密度的肿块，有没有其他转移部位。急症的处理可能包括使用激素类药物减轻水肿，手术分流以解除梗阻性脑积水引起的颅内压升高。手术切除既是诊断手段也是治疗手段，因为它允许病理诊断，在取得病理的同时也减轻了肿瘤对周围组织的压迫。根据临床情况，AT/RT的诊断应该在活检后或者最大限度地安全切除原发肿块后。组织学上，AT/RT的特点是横纹细胞的存在和沿神经外胚层、间充质和上皮线等不同途径发育。定义丢失INI核染色是AT/RT的诊断标志物，这将AT/RT与其他CNS肿瘤区分开来。正确的诊断是准确治疗的关键。一项对3岁以下脑瘤儿童的儿童癌症组研究的回顾分析表明、10%~15%的儿童在进一步的病理研究中有AT/RT。这些患者是在要求通过免疫组织化学分析肿瘤样本之前入组的。在另一个研究中，22例患者中只有12例根据他们的初始病理被诊断为AT/RT;10例患者最初被给出了其他组织学诊断，并根据其他肿瘤类型的治疗原则进行治疗。值得注意的是，其中3例确诊为室管膜母细胞瘤。1/3的AT/RT患者有SMARCB1的生殖系异常，可导致中枢神经系统外的横纹肌瘤，其通常发生在肾脏;这些肿瘤被称为恶性横纹肌瘤。在不同的部位出现两个或两个以上的横纹肌肿瘤，如大脑和肾脏，应积极推荐进行基因检测。基因异常的SMARCB1不是特定出现在横纹肌肿瘤;它们也可以发现在脉络丛癌、肉瘤和原始神经外胚叶肿瘤。具有神经鞘瘤家族史也应该行基因检测评估，因为它与生殖系SMARCB1改变有关，这些基因改变也会引起各种表型改变，包括发育迟缓和心脏缺陷。因此，在AT/RT初步诊断时，详细的家族史和临床评估对于识别可能受这些基因异常影响的患者和家庭至关重要。LIN28A免疫组织化学联合19q13.42位点C19MC微RNA扩增的FISH分析被推荐为ETMR的诊断标志物。在胶质瘤和AT/RT中也存在LIN28的表达。在初步诊断后，完整的评估包括全脊柱MRI平扫+增强扫描及脑脊液分析，以确定疾病是否在原发部位外扩散。ATRT和ETMR都有在神经轴内扩散的倾向;脊柱MRI应在术前、术后48小时内或术后至少2周完成。脑脊液应从术后至少2周进行的腰椎穿刺中获得。根据这些结果，疾病的全身情况通常用改良的Chang分期来描述。简单地说，M。为原发部位以外未见病灶，M1仅显微镜下脑脊液内可见，M2是表现为肉眼可见脑内转移肿瘤，M3是肉眼可见的脊髓转移肿瘤。六、治疗（一）手术AT/RT的切除既是诊断又是治疗，切除的程度与长期生存结果相关。在前瞻性Dana-Farber试验中，接受全切除(GTR)的患者的2年总生存率(OS)为91%。小于GTR患者的中位OS为18个月。同样，AT/RT注册中心发现，20例接受GTR的患者中位生存期为20个月，仅接受部分切除或活检的22例患者的中位生存期为15.25个月基于这些数据，COGACNS0333实验方案鼓励对在诱导化学治疗后可切除的ATRT患者再次考虑手术。预计该试验的结果将为今后手术决策的作用提供依据。在此期间，最大安全切除是AT/RT的标准治疗。一些小样本研究提示，切除程度也与ETMR的预后有关。对11例前瞻性HIT试验治疗的室管膜母细胞瘤回顾分析中，3例持续完全缓解的患者都接受了GTR。同样，在对8例髓上皮瘤患者的回顾中，2例长期幸存者都有GTR，其中1例患者在肿瘤复发时经历重复GTR。基于这些小样本临床数据，建议对ETMR进行最大安全切除这与其他胚胎性肿瘤的治疗相同。（二）化学治疗ATRT的早期治疗方法是基于第三版组间横纹肌肉瘤研究(IRS-Ⅲ)方案的脑膜外横纹肌肉瘤，方案36。使用这种多学科方法，Weinblatt和Kochen报道了第一个长期缓解的AT/RT患者。同样，Osen等描述了3名接受相似治疗的患者，他们也获得了长期的生存，Dana-Farber癌症研究所(DFCI)的调查人员随后描述了4名患者，2名新诊断的患者和2名复发的患者，他们接受改良后的IRS-Ⅲ方案治疗，中位无疾病生存期为3年零1个月。这些令人鼓舞的结果促使DFCI牵头进行了第一项ATRT的Ⅱ期前瞻性临床研究。在最大安全范围切除后，患者接受了放射治疗前的诱导化学治疗、同步放化疗、放射治疗后续贯化学治疗、维持治疗和延续治疗。IRS-Ⅲ化学治疗方案的主要药物包括长春新碱、放线菌素、环磷酰胺、顺铂、多柔比星和达卡巴嗪(DTIC)。在DFCI方案中，使用替莫唑胺代替DTIC，因为它能够进入CNS发挥作用。该DFCI方案还包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和氢化可的松鞘内化学治疗。在12例可评估的患者中进行放射治疗前的评估，化学治疗反应率为58%。总的来说，这种积极的51周方案产生了令人鼓舞的结果，2年无进展生存率(PFS)为53%，OS率为70%。对于3岁以下的儿童，研究者为了避免或延迟放射治疗做出了一些努力。在POG9233/34研究中，36例AT/RT患者随机接受标准或强化剂量的环磷酰胺和长春新碱。这些患者均死于ATRT，中位生存期为6.7个月。在CCG-9921研究中，不到36个月的儿童使用长春新碱、顺铂、环磷酰胺或依托泊苷对比长春新碱、卡铂异环磷酰胺和依托泊苷。肿瘤残留或出现转移的患者接受延迟放射治疗；没有残留肿瘤的患者直到进展才接受放射治疗。在28例横纹肌样肿瘤患者中，5年无事件生存率为14%。值得注意的是，在POG和CCG研究中，AT/RT的诊断是基于肿瘤的组织学表现，而不是分子检测。曾辉医生按：年龄不是放疗的绝对禁忌！基于这些常规化学治疗的结果，进一步探索高剂量化学治疗(HDC)联合干细胞移植(SCR)以避免或推迟放射治疗。在HeadStartⅠ研究，患者用顺铂、长春新碱、环磷酰胺和依托泊苷先进行了5个周期的诱导化学治疗后手术(患者接受5个周期的顺铂、长春新碱、环磷酰胺和依托泊苷方案诱导化学治疗后手术)，然后续贯卡铂、噻哌和依托泊苷结合干细胞移植治疗。HeadStantⅡ的设计类似于大剂量甲氨蝶呤应用于诱导化学治疗的每一个周期(HeadStartⅡ研究的设计与HeadStanⅠ研究类似，只是在每个周期的诱导化学治疗中加人高剂量的甲氨蝶呤。HeadStartⅠ的6名患者均死于AT/RT。HeadStartⅡ的7名患者中，有3名具有无疾病存活，3年的EFS率为43%。这些结果支持甲氨蝶呤在AT/RT治疗中起作用。在HeadSiantⅢ中，行顺铂和大剂量甲氨蝶呤交替替莫唑胺并包括环磷酰胺、长春新碱和依托泊苷的诱导化学治疗5个周期，后续再次评估手术可能和HDC与SCR的巩固治疗。患者6-10岁或合并有残留肿瘤，在巩固治疗后接受放射治疗。在19名患者中，5名在诱导化学治疗过程中死于治疗毒性，只有4名患者完成了5个计划周期的诱导治疗，其中3名患者完成了HDC与SCR,1名患者有持续的完全缓解反应，2名患者有部分缓解反应。3年EFS率和OS率分别为21%和26%。基于上述结果，COG研究ACNS0333包括2个周期的高强度诱导化学治疗，类似于POG9923和CCG-9921的治疗方法，与HeadStartⅡ一样全身应用甲氨蝶呤，基于CCG99703的结果行3个周期卡铂和噻替哌的高强度化学治疗与SCR。目前，COG研究已接近完成入组并且其结果预期能指导下一代AT/RT的系统治疗。ETMR的最佳化学治疗方案尚不清楚。Spence等通过对患CNS-PNET并有C19MC扩增和LIN28阳性的36名患者进行分析，发现接受化学治疗同时接受或不接受放射治疗的患者的中位生存期为13个月，而不接受任何治疗的患者的中位生存期为0.06个月(P-0.004)。在已刊登的病例报道中，患者通常按照CNS-PNET研究或为恶性脑肿瘤婴儿设计的研究方案进行治疗，比如CCG99703。在应用HIT治疗的11名室管膜母细胞瘤患者的回顾性研究中,1名患者在HDC后未经放射治疗而存活，1名患者在常规化学治疗后有缓解，4名患者在放射治疗前的诱导化学治疗期间有早期复发。基于这些观察，文献作者建议至少对于有术后残留的患者，诱导化学治疗应该相对缩短。也有一个病例报道，按照CCG99703方案化学治疗后ETMR短暂缓解。虽然患者随后复发，但她自诊断后的总生存期为21个月，这是令人鼓舞的。（三）放射治疗由于大多数AT/RT患者年龄较小，因此放射治疗的应用一直存在争议早期的努力集中在延迟放射治疗的方法上，基于髓母细胞瘤的结果，化学治疗可以延迟放射治疗到3岁后。最早关于AT/RT的系列研究之一来自注册中心对42名患者的随访。在接受放射治疗的13名患者中，有8名在诊断后至少有19个月的无病生存。在圣犹大医院的经验回顾中，10名接受化学治疗和放射治疗的儿童2年的OS率估计为90%，21名未接受放射治疗的儿童为12%。最近一篇综述归纳了12篇文献中的332名儿童和青少年ATRT，发现初始放射治疗可改善RFS和OS。在238名有放射治疗数据的患者中，118名接受了局灶性、全脑或全脑全脊髓放射治疗。接受放射治疗的患者中位RFS为12.1个月，而没有接受放射治疗的患者为4个月(P＜0.001)。同样，接受初始放射治疗的患者的中位OS为23个月，而没有初始放射治疗的患者为10个月(P＜0.001)。在包括鞘内化学治疗、手术范围、HDC和SCR的多因素分析中，前期放射治疗显著改善RFS和OS。根据支持放射治疗在ATRT作用的新证据，放射治疗在已确诊的AT/RT中的应用从1973-2004年的22.3%增加到2005年以来的38.4%。放射治疗在ETMR中的最合理应用仍属未知领域。在Alexiou等的文献综述中，72名患者中有17名接受放射治疗，对比没有接受放射治疗的患者具有较好的中位OS，16个月vs.11个月(P=0.029)。Mozes等回顾了7名复发性ETANTR儿童的病例，发现受放射治疗的4名患者对比未接受放射治疗的3名患者，其具有更好的平均OS，31.5个月vs24.0个月。基于这些结果，放射治疗在ETMR中的作用正在变得重要，但显然需要更多的数据。（四）射野和剂量AT/RT的最佳射野仍然未知。在最初的DFCI报道中，M0期患者接受了局部放射治疗，3岁以上的M+疾病患者接受了CSI。CSI剂量为36Gy，局灶剂量为54Gy。所有患者均接受鞘内化学治疗，但尚不清楚鞘内化学治疗是否能替代CSI。在COG研究ACNS0333中，至少6个月的M。期幕下肿瘤患者，或至少12个月年龄的幕上肿瘤息者，在2个周期的诱导化学治疗后接受局灶性放射治疗。年轻的M0患者在完成诱导和巩固化学治疗后接受局灶性放射治疗。M+期的患者励但未强制要求在诱导和巩固化学治疗后接受年龄调整的CSI。对于36个月以下的M+期患者，局部给量50.4Gy，对于36个月以上的患者，局部治疗剂量为54Gy。对36个月以下的M疾病患者进行CSI至23.4Gy，对36个月以上的患者进行CSI至36Gy。所有治疗均按1.8Gy/f进行，每日1次。年龄≥3岁的患者适合接受SJMB03研究方案，所有AT/RT患者在手术后都接受了CSI。将M0期和小于1.5cm残余肿瘤的患者归类为中等风险，予以瘤床加量到55.8Gy，CSI给量23.4Gy。M+期患者或超过1.5cm3残余肿瘤的患者被归类为具有高危因素，接受36~39.6GyCSI治疗。经过6周的休息后，所有患者都接受了4个周期的HDC，并获得周围血干细胞的支持治疗。目前正等待ACNS0333和SJMB03的结果，以更好地定义AT/RT的最佳射野，特别是对于M。患者。在笔者用质子治疗的31名ATRT患者的回顾性研究中，1名患者在射野边缘失败，7名患者在神经轴上失败，但处于高剂量区外。这些结果证明了放射治疗在AT/RT中的有效性，但特别是在非常年轻的患者中，辐射暴露的风险必须与放射治疗的长期影响相平衡。质子治疗可以通过降低对正常组织的辐射剂量来改变这一毒性风险。来自MD安德森、PaulScherrer研究所和Massachusetts总医院的结果表明，年轻患者对AT/RT的质子治疗具有良好的耐受性和可接受的短期不良反应;这一人群显然需要更长的随访时间。ETMR的照射野和剂量尚未明确，但通常是基于PNET或AT/RT的照射野和剂量。回顾在笔者所在机构治疗的7名经质子治疗的ETMR患者，放射治疗开始时的中位年龄为42个月(范围为17~58个月)。2名患者仅接受50.4或54Gy(RBE)的局灶照射，5名接受CSI，剂量36Gy(RBE)，后瘤床加量至45~55.8Gy(RBE)。七、疗效治疗结束后，对AT/RT或ETMR患者的随访与PNET患者的随访相似。随访应包括脑和脊柱的MRI，在治疗后的前1~2年每3个月1次，然后此后每6~12月1次。患者具有在CNS发生早期和晚期复发的风险。在放射治疗之前的进展预示着不良的预后。除了复发的风险，患者也有在治疗后出现后遗症的风险，应随访可能出现的特定的毒性，包括神经认知、内分泌、听觉和视觉缺陷。儿童中枢神经系统肿瘤存活者长期随访指南已由COG发表。从历史上看，AT/RT的生存率一直很低，通常不到1年。最近美国脑肿瘤中央登记处(CBTRUS)对2007-2011年SEER数据库的分析中发现，AT/RT的1、5和10年OS率分别为48.1%、27.5%和26.0%。最近的一些研究结果提示放射治疗可能有助于改善预后。在DFCI02-0294研究中，20名可评估的患者中有15名接受了放射治疗，2年的PFS率和OS率分别为53%和70%。如上所述，最近一篇回顾了332例AT/RT病例的文献也发现，初始放射治疗与RFS和OS的改善有关期待ACNS0333和SJMB03的结果补充AT/RT的前瞻性生存数据。家族性AT/RT患者的预后往往比散发的患者差。在对20名ATRT患者的回顾性分析中家族性AT/RT儿童确诊时中位年龄4.8个月，中位OS为4.5个月。这明显低于散发性AT/RT患者，他们确诊时中位年龄为13个月，中位OS为21个月。患有家族性疾病的儿童年龄较小，限制了治疗选择，并可能导致其不佳的预后。ETMR的结果往往比经典幕上PNET的结果更糟。在前瞻性德国HIT试验治疗的11例管膜母细胞瘤中，5年PFS率为36.4%，5年0S率为30.3%。该组的4名幸存者要么接受全脑全脊髓放射治疗和(或)HDC-SCR。多学科治疗可能有助于这些患者获得更好的预后。来自笔者所在机构的文献综述的初步数据，发现了178名ETMR病例，确诊后中位OS为10个月。其中18名患者是长期存活者，确诊后的中位生存期为77.2个月;18名长期存活者中有17名接受了放射治疗。八、毒性用于治疗AT/RT和ETMR患者的积极的多学科治疗可以长期影响身体多个系统。由于大多数患者年龄很小，神经认知功能的结局是主要关注的问题。即使没有放射治疗，AT/RT的长期幸存者也可能有神经认知缺陷，如CanadianRegistry报道的11名患者。这项观察报道的结果在一项来自St.Jude的更大型的研究中得到了证实。这项纳人224名患者的研究发现儿童CNS肿瘤的长期存活者与国家规范数据相比，甚至在没有接受放射治疗的患者中，也存在神经认知障碍。损伤程度随放射治疗照射剂量的变化而变化。例如，在测量长期记忆时，11%的无颅内放射治疗存活者表现出损伤，而25%接受局灶性颅内放射治疗的患者出现损伤，36%接受CS1的患者出现损伤。接受放射治疗的长期生有患者也有肺、内分泌、心血管和胃肠功能损伤的风险，特别是在CSI之后。质子治疗小儿恶性肿瘤的研究为降低治疗的长期毒性提供了一个途径。例如、与光子治疗相比，质子治疗可以改善神经认知结局。这将特别有利于ATRT和ETMR的年轻患者。它也可能通过降低接受CSI的患者照射野前方结构的剂量来降低系统性毒性的风险。九、未来方向虽然多学科治疗对这些侵袭性CNS肿瘤是有效的，但治疗的远期毒性也可能很大。因此，需要继续对AT/RT和ETMR的生物学和理生理学进行研究，目的是提高我们整体的理解，最终为受其影响的儿蓝提供更有针对性的治疗。ETMR的基础生物学和病理学正在兴起。随着对这种肿瘤的性质越来越深的认识，人们希望从这一知识中找到更有针对性的治疗方法。对ATRT的了解多于ETMR，正在进行的研究旨在了解导致肿瘤发展的基因和表观遗传的突变，目的是确定患者将受益于更多还是更少的积极治疗，并最终开发出更具体的治疗方法。由于ATRT的罕见性，其进展取决于多机构和多国家合作。例如，通过结合分子和临床特征，一项国际合作项目确定了AT/RT中的三个不同的临床风险群体，包括一个无放射治疗长期生存的群体。一个德国的协作团队已经确定了三个不同的AT/RT肿瘤表观遗传亚组;每个亚组都提供了潜在的治疗靶点。人们希望，这种巨大的科学努力最终带来治疗这些致命肿瘤的新疗法的发展。
非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现曾辉医生按：1、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次报道，占儿童脑肿瘤的1-2%，在3岁以内的婴幼儿脑肿瘤中，约占10-20%，中位生存期17个月，2002年第一次报道存活超过5年的病例。2、目前的仍以手术、放疗及化疗的综合治疗，治疗方案不统一。3、放疗是治疗本病的有效组成部分。AT/RT患儿总体生存率偏低，尽早采取放射治疗可显著提高患儿的生存率。但因考虑到放疗导致的远期神经认知障碍，3岁及以下患儿常常被拒绝施行放疗。4、血脑屏障的存在，药物浓度不高，传统化疗疗效受限。非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）的综合治疗探讨右肾横纹肌样瘤（MRTK）/肾母1例（男4月2月）报道并文献分析-来自湖北安陆横纹肌样瘤(RT)是主要发生于婴幼儿的一种高度恶性肿瘤，可出现在非中枢神经系统和中枢神经系统。中枢神经系统横纹肌样瘤也称为非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AtypicalTeratoidRhabdoidTumor，ATRT)发生率为百万分之8.1。ATRT是最常见的婴儿脑肿瘤之一，约占1岁以下儿童胚胎性脑肿瘤的40-50%，同时ATRT也是一种及其凶险、很难治愈的儿童脑肿瘤。近期研究发现ATRT由3个分子亚群组成，分别被称为SHH、TYR和MYC。不同亚群具有不同的疾病模式和信号特征。近日，多伦多儿童医院AnnieHuang博士和JamesTRutka博士领导的研究团队在Neuro-Oncology上发表了题为Akinomedrugscreenidentifiesmulti-TKIsynergiesandERBB2signalingasatherapeuticvulnerabilityinMYC/TYRsubgroupATRTs的论文，研究人员利用ATRT亚群特异性细胞系对465个激酶抑制剂进行了药物敏感性筛选，并应用多组学分析研究了激酶抑制剂对ATRT细胞产生药效的潜在分子机制。研究发现，ATRT细胞系对靶向PI3K和MAPK信号通路以及CDK、AURKA/B激酶和PLK1的抑制剂广泛敏感。同时，MYC/TYR亚群的ATRT细胞对主要靶向受体酪氨酸激酶PDGFR和EFGR/ERBB2的多激酶抑制剂（MKIs）具有高度敏感性。通过联合用药研究、对ATRT亚群关键信号依赖性的分析以及体内外药效实验，研究人员证明，靶向PDGFR和ERBB2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与PI3K和MAPK信号通路抑制剂联用是治疗ATRTMYC/TYR亚群的一种新的重要策略。同时，ERBB2信号通路是治疗ATRTMYC/TYR亚群的潜在靶点。由于ATRT细胞系在体外可以再现亚群特异性的信号依赖性，为研究和确定新的亚群靶向疗法提供了重要的替代模型。研究人员选取了亚群代表性高的细胞系，对465个激酶抑制剂进行了药物敏感性筛选。在药物筛选实验中，研究人员测定了不同药物浓度下ATRT细胞的存活率，由此计算EC50值，并对亚群选择性的抑制剂和广泛作用的抑制剂展开分析。需要指出的是，由于缺乏代表TYR的细胞系，且前期研究表明TYR和MYC亚群之间存在信号特征重叠，本研究中将MYC细胞称为MYC/TYR细胞。首先，研究人员通过WelchesT检验，对不同亚群间每种抑制剂的EC50值进行了比较，分别发现了10种和15种在SHH和MYC/TYRATRT细胞中EC50显著低于其他化合物的抑制剂。与前期研究一致，在MYC/TYR细胞中观察到PDGFRB信号抑制剂达沙替尼和尼洛替尼具有更低的平均EC50值。同时，MYC/TYR细胞系对其他的广谱多激酶抑制剂（MKIs）也高度敏感，这些MKIs的靶点高度重合于受体酪氨酸激酶（RTK）家族，包括FGFR,MET,KIT,FLT,KDR,EGFR和ERBB2。另外，在15个MYC/TYR特异性MKIs中有8个抑制ErbB家族成员，提示ATRT的生存可能依赖于ErbB信号。由于观察到一组对不同ATRT细胞系具有广泛活性的抑制剂，研究人员猜测这些抑制剂可能作用于ATRT依赖的基本肿瘤维持途径。于是对6种不同ATRT细胞系中的EC50进行排序计算，发现药效排名靠前的化合物作用于PI3K/MTOR、MAPK信号通路、CDK、AURK激酶和PLK1。这些靶点已被研究证明与横纹肌样瘤和ATRT的生物学相关，这进一步支持了它们在驱动ATRT中的重要作用。随后，研究人员对ATRT广谱抑制剂进行了联合用药研究。此前，研究人员曾报道过达沙替尼可作用于ATRTTYR和MYC亚群。在本研究中，达沙替尼对MYC/TYR细胞系的平均EC50也非常低，约为0.10uM。进一步研究发现，达沙替尼虽然可以通过延长G1期阻滞抑制MYC/TYR细胞增殖，但单独使用达沙替尼不足以诱导细胞凋亡。由于WesternBlot分析发现治疗后磷酸化的AKT(Thr308)和磷酸化的ERK1/2(Thr202/Tyr204)上调，研究人员推断，在PDGFR信号受到抑制的情况下，达沙替尼治疗后这些通路的激活可能促进了肿瘤细胞生存。这提供了一个合乎逻辑的共靶向通路，并促使研究者进一步研究与达沙替尼协同作用的可靶向肿瘤基本维持途径的广谱药物，以增强其疗效。于是，他们评估了两种排名靠前的广谱药物雷帕霉素（排名1）和曲美替尼（排名4）作为潜在的组合药物。使用剂量对矩阵处理BT-16细胞系，并利用药物协同分析工具BRAID对结果进行分析。研究人员发现，达沙替尼与雷帕霉素联用具有显著的协同作用，κ值为7.73。达沙替尼和曲美替尼的协同作用程度略低，κ值为3.89。这为协同靶向PDGFR和PI3K/MTOR或Ras/MAPK信号通路提供了有力的依据。接下来，研究人员研究了ERBB2在MYC/TYR细胞中的表达以及对MYC/TYR细胞存活的作用。他们分别使用qRT-PCR技术和基因表达阵列技术检测了ErbB家族成员（EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4）在ATRT细胞系和原发性ATRT中的表达。分析表明，MYC/TYR中ERBB2的表达显著高于SHH细胞系和原发ATRTs。同时，ERBB2蛋白表达仅在MYC/TYR细胞系中被检测到，这表明对EGFR/ERBB2抑制剂的敏感性可能由ERBB2介导。随后，研究人员用siRNA敲低了ERBB2基因，并研究了ERBB2基因下调后ATRT细胞活率下降的原因。他们发现，ERBB2缺失导致的细胞增殖缺陷很可能由对PI3K信号的调节所介导，而ERBB2表达并不影响MAPK信号。为了了解驱动ERBB2表达的因素，研究人员随后检测了原发性ATRT的全基因组测序（WGS）和从甲基化及SNP阵列获得的拷贝数数据，他们观察到ERBB2和其他ErbB家族RTK的突变和结构改变水平较低。这表明ERBB2异常表达并非由基因组变异引起。于是他们对驱动ATRT肿瘤生物学的转录异构体进行了研究。对19个肿瘤样本进行的RNASeq分析发现，原发ATRT中存在两种ERBB2异构体。其中较短的异构在MYC/TYRATRT中高度特异性富集，并且是ATRT中表达的主要异构体。这些发现表明，与PDGFRB一样，ERBB2异构体在ATRT中的表达也可能受到表观遗传调控。接下来，为了研究ERBB2异构体特异性表达的潜在表观遗传调控，研究人员应用ATACSeq和H3K27AcChIPSeq以及RNASeq分析鉴定了可及的活性增强子并将其与ERBB2的表达状态相关联。图谱分析揭示了ERBB2上游的推测的5个远端增强子元件（EnhA-E），其中仅EnhE（预测其调控ERBB2的活性启动子）在MYC/TYRATRTs中表现为特异性低甲基化和开放状态。此外，对EnhE区域的结合位点分析发现了多个与癌症通路有关的转录因子，这些因子在MYC/TYR中出现不同程度的上调。最后，在SHH和MYC/TYR细胞系上进行的针对H3K27Ac的邻位连接辅助ChIPSeq，进一步验证了EnhE与ERBB2启动子之间的相互作用，证明EnhE的表观遗传调控驱动了MYC/TYRATRTs中ERBB2异构体的特异性表达。为了将MYC/TYRATRT依赖ERBB2表达的研究结果转化成可行的疗法，研究人员重新筛选了6个可用于临床（至少处于3期临床试验阶段）的ERBB2/EGFR抑制剂子集，包括达可替尼、AE788、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼和厄洛替尼。由于阿法替尼在MYC/TYR细胞系中具有一致的高活性(EC50=0.02μM-BT-16、0.02μM-BT-12、0.01μM-CHLA-06)，被选为进一步验证的对象。对阿法替尼治疗后的ATRT细胞进行增殖、凋亡和细胞周期分析以及定量WesternBlot，发现阿法替尼能引起细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡，并抑制PI3K和MAPK信号转导。最后，临床前药效学研究证明了阿法替尼在原位ATRT异种移植模型中能延长小鼠的生存期。颅内异种移植BT-16的NSG小鼠从植入后第7天开始连续20天接受阿法替尼（25毫克/千克）或溶剂对照。与对照组（47天）相比，接受阿法替尼治疗的小鼠中位生存期（56天，P＜0.00009）明显延长。对植入BT-16后30天开始连续用阿法替尼（25毫克/千克）或对照溶剂治疗4天的小鼠的异种移植物进行了免疫组化分析。结果显示，与对照组相比，阿法替尼治疗组小鼠的异种移植物中，ERBB2信号转导的下游靶点AKT苏氨酸308磷酸化减少,Ki67降低，caspase3裂解的细胞数量增加。总之，研究人员通过对465个激酶抑制剂的药敏性筛选和作用机制分析，发现了一种针对MYC/TYR亚型ATRTs的有效联合疗法，并证明了ERBB2信号在MYC/TYRATRTs中的关键作用。在临床前模型中，阿法替尼能有效靶向ERBB2并延长异种移植瘤小鼠的生存期，为治疗MYC/TYRATRTs提供了一种有希望的候选疗法。