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中山大学肿瘤防治中心

血液肿瘤科

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疾病： 骨髓增生异常综合征
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补血方加减联合罗普司亭治疗骨髓增生异常综合征（MDS）化疗后长期严重骨髓抑制1例患者，男性，72岁，因“确诊MDS3年余，3程化疗后骨髓抑制7月余”于2024年7月29日邀我会诊。现病史：患者2021年5月因贫血在广东药科大学第一附属医院查骨髓涂片：增生明显活跃，原始细胞2.0%，红系比例升高伴轻度异常，巨核细胞病态发育；骨髓免疫分型：1.1%轻度异常表型原始髓细胞；白血病融合基因、MDS-FISH未见异常。诊断骨髓增生异常综合征(MDS)。2021年6月在广州中医药大学第一附属医院复查骨髓涂片：增生明显活跃，红系比例偏高，见单圆核巨核细胞，原始细胞2.0%；骨髓免疫分型：检出0.6%异常表型原始髓细胞。以人促红细胞生成素、雄激素、中药治疗10月余效果不佳。2022年4月5日入院，WBC4.27×109/L，Hb43g/L，PLT36×109/L；骨髓涂片：原粒细胞4%，环状铁粒幼红细胞59%,考虑骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞（MDS-RARS）；骨髓活检考虑MDS；骨髓免疫分型：髓系原始细胞0.55%；基因突变：CBL变异频率8.1%，SF3B1变异频率36%。考虑骨髓原始细胞增多，于2022年4月16日起以阿扎胞苷±维耐克拉方案化疗3疗程，前2疗程患者血象改善，第3疗程后患者骨髓抑制、血象不能恢复，应用多种造血刺激治疗无效。2023年12月1日骨髓涂片:增生活跃，全片巨核细胞16个，环状铁幼粒红细胞19%。2024年2月-2024年7月应用罗特西普治疗共7次，剂量（1.0-1.3）mg/kg,以及特比澳、口服TPO-RAs等刺激造血治疗，血象仍然不能改善，长期依赖输血。2024-07-02广东药科大学第一附属医院WBC1.35×109/L，Hb21g/L，PLT2×109/L，骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，红系病态发育，巨核细胞数量少。2024-7-31WBC1.43×109/L，ANC0.75×109/L，Hb57g/L，PLT7×109/L既往史：冠心病、高血压病、肺气肿、慢性胃炎、输血史。目前症见：面色苍白，活动后气促，皮肤紫癜，时有尿血，眠差，纳差，舌淡苔薄黄，脉沉细弱。西医诊断：1.MDS-RS-SLD（中危组，IPSS-R4分）。2.化疗后骨髓抑制(IV度)。3.余同既往史。中医诊断：髓毒劳（精气血阴虚型）。中医治法：填精益髓，益气补血，养阴凉血止血。第一阶段治疗过程（2024.7.30-2024.10.21）如下：1.中药以补血方加减，具体见下。太子参30旱莲草40生地黄30人参片20（另炖）熟地黄40党参30紫河车15黄精30枸杞子20仙鹤草60茜草30地榆30虎杖15百合20炒山楂302024.7.30—2024.9.24，每日一剂，翻煎。2.西药以联合刺激造血为主，间断输血。罗普司亭N01注射液，250-500ug/次，皮下注射；罗特西普注射液，100mg，皮下注射，每3周一次。第二阶段治疗过程（2024.10.22-2024.11.5）如下：1.中药以补血方加减，具体见下。仙鹤草100旱莲草40紫河车15茜草25人参20醋龟甲30生地黄30熟地黄20炒山楂2510.22-11.5，每日1剂，翻煎。再障生血胶囊，5粒，tid，po2.西药以罗普司亭治疗，250ug，皮下注射，每周一次。2024年10月22日在我院复查骨髓涂片：骨髓增生活跃，原幼细胞2.5%，全片见巨核细胞16个。总结：该患者诊断为MDS-RS-SLD(IPSS-R中危组)，经过促红细胞生成素+雄激素+中药等治疗后血象无明显改善。随后复查骨髓原始细胞增多，考虑疾病进展，应用阿扎胞苷±维耐克拉化疗，第三程出现持续严重骨髓抑制，应用多种造血刺激治疗，血象仍不能恢复。对于恶性血液病化疗后长期严重骨髓抑制，目前没有公认的指南推荐用药。参考美国NCCN造血生长因子指南的推荐（适用于实体肿瘤，推荐罗普司亭而非其他TPO-RAs治疗化疗后血小板减少），以及罗普司亭治疗化疗诱导的血小板减少临床研究、罗普司亭治疗MDS的临床研究、罗特西普治疗MDS-RS-SLD临床研究，我们对该患者进行罗普司亭+罗特西普治疗。基于该患者化疗后精气血阴阳枯竭的中医疾病实质，我们同时采用中药补血方加减，中西医协同治疗刺激造血。患者在应用本方案1周后白细胞明显上升，脱离粒细胞缺乏，之后缓慢上升达正常；治疗3周后，血红蛋白、血小板明显升高，脱离输血依赖，之后血红蛋白继续升高达正常，血小板保持在（＞20-100）×109/L水平，患者无出血倾向，极大地提高了生活质量。
补血方联合罗普司亭治疗难治性骨髓增生异常综合征（MDS）快速起效1例患者，男性，67岁，确诊MDS2年余，7程化疗后全血细胞减少，于2023年03月21日初诊。现病史：患者2021年出现白细胞减少，在南方医院骨髓涂片：原始细胞5%，考虑骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多1型（MDS-RAEB1）；骨髓活检：考虑MDS，骨髓纤维化1级；流式免疫分型：异常原始细胞3.68%；染色体：复杂核型；MDS-FISH未见异常。2022年在清远人民医院行化疗（阿扎胞苷+三氧化二砷）7个疗程。最近血象：WBC1.85×109/L，Hb77g/L，PLT48×109/L。目前症见：面色苍白，乏力，嗜睡，纳差，舌淡苔薄黄，脉弦细数。西医诊断：MDS-EB1（极高危组，IPSS＞6分）。中医诊断：髓毒劳（精气血阴虚型）。中医治法：填精益髓，益气补血，养阴清热。第一阶段治疗过程如下：1.中药以补血方加减，具体日下。仙鹤草90女贞子30旱莲草40枸杞30炙黄芪30熟地黄40当归15炒白术15党参30白芍15紫河车15茜草40地榆30虎杖20黄精30竹节参5槟榔20炒神曲20生地15炒山楂20阿胶10（烊化）14剂，翻煎，2天1剂。2.西药及中成药，以联合刺激造血为主。人促红素注射液，1万IU，皮下注射，隔日1次；十一酸睾酮软胶囊，40mg，tid，po再障生血胶囊，5粒，tid，po。2023年4月25日第2诊，因血小板25×109/L加入海曲泊帕5mg，qd，po，中医汤剂微小调整治疗，其他中成药和西药不变.至2023年11月7日第8诊，血象明显改善，WBC2.89×109/L，Hb105g/L，PLT78×109/L，随后停用人促红素注射液和海曲泊帕，血象一直稳定。第二阶段治疗过程如下：2024年3月5日第13诊，血象WBC2.09×109/LHb76g/L，PLT56×109/L，EPO浓度420.68mIU/ml,遂第二次应用人促红素注射液，1万IU，每日一次，其他治疗不变。至2024年4月23日第15诊，WBC2.47×109/L，Hb62g/L，PLT44×109/L，人促红素注射液应用7周，考虑该药物治疗无效。第三阶段治疗过程如下：自2024年4月23日启动罗特西普治疗，剂量1.0-1.33-1.75mg/kg递增，皮下注射，每3周一次，共5次，一直应用到2024年8月16日，期间间断输血维持治疗，复查骨髓涂片：原始细胞1.5%，流式免疫分型：异常原始髓系细胞4.5%。2024年9月2日，患者因心脏不适在当地医院急诊科输血治疗，之后住院到9月20日左右出院，住院期间主要以输血、造血刺激治疗，查验WBC（1.04-1.52）×109/L，Hb（33-51）g/L，PLT（25-40）×109/L，考虑患者对罗特西普治疗无效。第四治疗过程如下：2024年9月23日第21诊，患者面色苍白，身重无力，时有胸痛，舌淡苔薄黄腻，边有齿印，脉弦细，WBC1.17×109/L，Hb57g/L，PLT19×109/L，开始应用罗普司亭治疗，250ug，皮下注射，每周一次。中药以补血方为基础加减，拟方如下：仙鹤草160旱莲草120枸杞80炙黄芪80熟地黄120生地黄60茜草60地榆80黄精70炒神曲60熟大黄20鹿角胶24（烊化）当归30炒山楂60紫河车2021剂，翻煎，2天1剂。经过该方案治疗后，2024年10月1日至10月30日，患者血常规如下表所示，血象迅速提升。总结：该患者诊断为IPSS-R极高危组MDS，先后历经化疗、促红细胞生成素+雄激素+艾曲波帕+中药、罗特西普+中药治疗近32个月，最终无效，属于多线治疗后难治性MDS，而非疾病进展为MDS-EB2或急性髓系白血病（骨髓涂片+流式免疫分型可佐证）。考虑该患者经过化疗、造血刺激、中药治疗后，外周血全血细胞重度低下。但骨髓增生活跃，粒系增生活跃占24.5%；红系增生活跃占60.5%，有病态造血；全片见巨核细胞65个，存在病态造血；原始细胞低下（骨髓涂片1.5%，流式4.5%）。考虑为MDS骨髓造血细胞不能正常发育、凋亡过度过快所致，也不排除化疗对残存的正常骨髓造血细胞的长期抑制（起初对造血刺激药物促红细胞生成素+海曲泊帕+雄激素+中药有效，后可能存在耐药性而提高促红细胞生成素剂量+中药治疗无效，换用不同作用机制的造血刺激药物罗特西普仍然无效）。基于以上认知，结合罗普司亭治疗MDS研究进展，以及该患者重症髓毒劳精气血阴阳枯竭的中医疾病本质，我们在征得患者及其家属同意的情况下，采用罗普司亭+大剂量补血方中药加减治疗。1周后患者血象迅速上升，脱离红细胞、血小板输血。治疗后2-4周血象继续改善，具体见上表。
骨髓增生异常综合征病例一例骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。任何年龄均可发病，多数病例发病年龄在50~90岁，男性多于女性。一、病因和发病机制原发性MDS的病因尚不明确，继发性MDS见于烷化剂、放射线、苯等密切接触者。这些因素可以损伤DNA，损伤DNA修复酶，使染色体失去完整性。绝大多数继发或治疗相关的MDS多发生在淋巴瘤或实体瘤接受治疗的患者。MDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病，可以累及粒系、红系及巨核细胞系。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态造血，在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，导致无效造血。二、实验室和辅助检查1.血象大多数为全血细胞减少，也可能为红系、粒系及巨核系中一系或两系血细胞减少。2．骨髓象多为增生活跃或明显活跃，少部分增生减低。3．病态造血外周血和骨髓象有病态造血表现。粒系、红系或巨核系形态异常细胞≥10％可认为该系病态造血，环形铁粒幼细胞指细胞含铁颗粒≥5颗，围绕核1/3以上；为准确认定原始细胞比例和病态造血情况，外周血和骨髓需分别计数200个和500个有核细胞，巨核系计数至少30个巨核细胞。4．骨髓病理绝大多数骨髓病理表现为增生活跃或明显活跃，少数患者骨髓增生减低。正常人骨髓原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，而MDS患者在骨小梁旁区和间区出现3~5个或更多的原粒和早幼粒细胞簇状分布。三、治疗较低危组MDS的治疗目标是改善造血、提高生活质量，较高危组MDS治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。（一）支持治疗支持治疗最主要的目标为提升患者生活质量，包括成分输血、EPO、G-CSF或GM-CSF。（二）免疫调节剂治疗常用的免疫调节药物包括沙利度胺和来那度胺等。部分患者接受沙利度胺治疗后可改善红系造血，减轻或脱离输血依赖，然而患者常难以耐受长期应用后出现的神经毒性等不良反应。对于伴有del(5q)±1种其他异常（除﹣7/7q﹣外）的较低危组MDS患者，如存在输血依赖性贫血，可应用来那度胺治疗，部分患者可减轻或脱离输血依赖，并获得细胞遗传学缓解，延长生存期。（三）免疫抑制剂治疗免疫抑制治疗（IST）包括抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素。（四）去甲基化药物常用的去甲基化药物包括5﹣阿扎胞苷（Azacitidine,AZA）和5﹣阿扎﹣2﹣脱氧胞苷(Decitabine，地西他滨）。去甲基化药物治疗组可降低患者向AML进展的风险、改善生存质量。较低危组MDS患者如出现严重粒细胞减少和／或血小板减少，也可应用去甲基化药物治疗，以改善血细胞减少。四、中医概述中医古籍并无MDS病名记载，因其临床表现常见神疲乏力、少气懒言、头晕目眩、心悸气短、嗜睡纳差、面色苍白等气血两虚证，又见午后低热或五心烦热、齿衄鼻衄、肌肤瘀斑瘀点、胁下积块、舌淡苔薄白、脉细弱或细数等证候，所以将本病归于“虚劳”“血证”“瘤积”等范畴。2011年明确MDS的中医病名为“髓毒劳”。目前关于MDS的病因病机阐述主要集中在正虚及邪实两个方面，正虚指脾肾亏虚、气阴两虚；邪实主要指毒、瘀阻滞。西医支持治疗的目的是提升患者生活质量。中医治疗目标是固护正气、防止感染、促进骨髓正常造血。固护正气，防止感染，以益气健脾、养阴固津为主；健脾补肾填精，促进骨髓造血，髓毒劳总病机是邪毒内扰、气血亏损，表现为骨髓正常造血功能衰减或紊乱。中医治疗以健脾补肾填精为总法则。脾肾为先后天相互资生的关系，“人之始生，本乎精血之源；人之既生，由乎水谷之养。非精血，无以立形体之基；非水谷，无以成形体之壮。”可见精血充盈，脾气健运，化充足，气血就会生化旺盛，血液充足。