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广州市妇女儿童医疗中心

遗传内分泌科

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疾病： 遗传代谢病
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磷酸甘油酸激酶缺乏症磷酸甘油酸激酶缺乏症是一种具有X连锁遗传的糖元储存病。磷酸甘油酸激酶是催化糖解中重要的ATP生成步骤的关键酶。患者表现出三种主要症状：贫血、肌肉病（横纹肌溶解）、智力低下和各种其他神经系统疾病。残余磷酸甘油激酶活性较高（红细胞中4-9%，肌肉中5-10%）的患者只表现出肌肉病，而残余酶活性较低（红细胞和肌肉中2.6%）的患者则表现出多系统受累。治疗采取亚生酮饮食。低碳水化合物饮食有益。低碳水化合物饮食或间歇性禁食和运动导致的血清酮体增加可以导致肝糖储积病患者的积极适应和身体活动耐受性提高。饮食控制和锻炼可能导致脂肪酸代谢的诱导，并可能导致残留的糖分解活性。
遗传代谢性疾病概述1.遗传代谢性疾病概述1.1定义与分类遗传代谢性疾病是一组由基因突变引起的疾病，这些疾病导致身体无法正常地合成、代谢、转运或储存某些物质。根据受影响的代谢途径，遗传代谢性疾病可以分为以下几类：?糖代谢异常：包括半乳糖血症、果糖不耐症、糖原贮积病等，这些疾病影响碳水化合物的正常代谢。?氨基酸代谢异常：如苯丙酮尿症、枫糖尿症、异戊酸血症等，涉及氨基酸的代谢障碍。?脂类代谢异常：包括戈谢病、尼曼匹克病等，影响脂肪的代谢和储存。?有机酸代谢异常：如甲基丙二酸血症、丙酸血症等，涉及有机酸的代谢问题。?金属代谢异常：如肝豆状核变性、Menkes病等，影响金属元素如铜和铁的代谢。?嘌呤和嘧啶代谢障碍：影响嘌呤和嘧啶的合成和分解，如Lesch-Nyhan综合征。?色素代谢异常：如高铁血红蛋白血症、朴啉病等，涉及血红蛋白和其他色素的代谢。?肾小管运转功能障碍：如肾性尿崩症、抗维生素D性佝偻病等，影响肾脏对物质的重吸收和分泌。据估计，遗传代谢性疾病的总患病率约为1/2500活产婴儿，尽管单个病种的发病率较低，但由于病种繁多，总体上并不罕见[1]。1.2发病机制遗传代谢性疾病的发病机制主要涉及酶活性的降低或缺失，导致代谢途径受阻。具体机制包括：?酶活性下降：由于基因突变导致酶的结构或功能受损，酶的活性下降，无法有效地催化特定的代谢反应。?底物积累：由于酶活性下降，代谢途径中的底物无法被正常转化，导致有毒代谢中间产物在体内积累。?代谢物缺乏：某些代谢途径受阻导致必需代谢产物的合成减少，影响正常的生理功能。?旁路代谢途径激活：主代谢途径受阻可能激活旁路代谢途径，产生异常代谢物，进一步影响机体功能。例如，在苯丙酮尿症中，由于苯丙氨酸羟化酶的缺陷，苯丙氨酸无法被转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液中积累，可能对神经系统造成损害[2]。而在半乳糖血症中，由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶的缺乏，半乳糖无法被转化为葡萄糖，导致半乳糖及其代谢产物在体内积累，影响肝脏和肾脏功能[3]。这些疾病的症状和严重程度因个体差异、酶活性下降的程度以及代谢物质积累的速度而异。早期诊断和治疗对于改善预后至关重要，尤其是在新生儿期和婴儿期[4]。2.遗传代谢性疾病的症状与诊断2.1常见症状遗传代谢性疾病的症状多种多样，且因疾病类型和个体差异而异。以下是一些常见的症状和体征：?神经系统症状：由于中枢神经系统对代谢紊乱特别敏感，许多遗传代谢性疾病在新生儿期或幼儿期发病时，可表现为嗜睡、昏迷、惊厥等[5]。例如，在苯丙酮尿症中，未治疗的患儿可能会出现脑损伤，导致智力障碍和癫痫发作[6]。?消化系统症状：拒食、呕吐和腹泻是遗传代谢性疾病常见的早期症状，常在进食后不久发生。持续黄疸伴生长迟缓可能与某些代谢缺陷病相关，如Crigler-Najjar综合征和α1-抗胰蛋白酶缺陷[7]。?代谢性酸中毒和酮症：许多遗传代谢性疾病可导致代谢性酸中毒，表现为呼吸急促、疲劳和心率加快。酮症则表现为酮体在尿液中积聚，常见于糖尿病和脂肪酸氧化障碍[8]。?肝脏肿大和肝功能不全：在半乳糖血症、酪氨酸血症等病症中，由于代谢物质在肝脏中的积累，可导致肝脏肿大和肝功能异常，如转氨酶增高和腹水[9]。?特殊气味：某些遗传代谢性疾病，如苯丙酮尿症和枫糖尿症，由于特定代谢产物的积累，患者身上或尿液中可能有特殊气味，如鼠尿味或枫糖浆味[10]。?容貌怪异和皮肤毛发异常：在粘多糖病和Menkes病等疾病中，患者可能有容貌怪异和皮肤毛发色素改变，如脱发、脆发和皮肤血管角质瘤[11]。?眼部异常：角膜混浊、白内障和眼底黄斑部樱桃红点等眼部异常在某些遗传代谢性疾病中较为常见，如GM1和GM2神经节苷脂病[12]。2.2诊断方法遗传代谢性疾病的诊断依赖于多种实验室检查和临床评估：?新生儿筛查：大多数遗传代谢性疾病可以通过新生儿筛查在症状出现前得到诊断。这种方法通常涉及血液样本的生化分析，如氨基酸和酯酰肉碱谱分析，以及尿液有机酸分析[13]。?生化检查：常规实验室检查包括血常规、尿常规、血气分析、电解质、血糖、血氨、血乳酸及丙酮酸、肝肾功能检查等。这些检查有助于初步判断或缩小诊断范围[14]。?特殊实验室检查：液相串联质谱血液氨基酸及酯酰肉碱谱分析、气相色谱-质谱尿液有机酸分析、高效液相色谱等技术，是国内筛查与诊断遗传性代谢病的主要技术[15]。?酶活性测定：对于酶活性降低的遗传性代谢病，酶活性测定具有重要诊断价值。例如，通过测定苯丙氨酸羟化酶活性来诊断苯丙酮尿症[16]。?基因突变分析：核DNA和线粒体DNA基因突变分析可用于确诊遗传性代谢病，并可进行遗传咨询或产前诊断。例如，通过分析铜蓝蛋白基因突变来诊断肝豆状核变性[17]。?组织活检：在某些情况下，如怀疑线粒体病或溶酶体贮积病，可能需要进行皮肤、肝脏、神经或肌肉的活检，以进行组织病理学检查和酶活性测定[18]。综合上述检查结果，结合患者的临床特征和家族史，可以对遗传代谢性疾病进行准确的诊断和分类。3.遗传代谢性疾病的治疗3.1治疗原则遗传代谢性疾病的治疗原则主要集中在以下几个方面：?限制代谢受阻底物的摄入：通过控制饮食，减少导致代谢紊乱的特定物质摄入，以降低有害代谢产物的积累。例如，在苯丙酮尿症中，限制苯丙氨酸的摄入是治疗的关键[19]。?补充生成不足的产物：对于因酶缺陷导致必需物质合成减少的疾病，可以通过补充相应的物质来维持正常的生理功能。例如，在某些有机酸代谢障碍中，补充肉碱可以改善代谢状况[20]。?清除毒性代谢产物：对于代谢产物积累导致毒性的疾病，可以通过药物或其他治疗手段促进其排泄，减少体内积累。例如，在甲基丙二酸血症中，使用维生素B12和叶酸帮助清除甲基丙二酸[21]。?替代疗法：对于酶活性完全缺失的疾病，可以考虑使用酶替代疗法，如酶替代治疗戈谢病[22]。?基因治疗：正在研究中的治疗方法，旨在通过修复或替换缺陷基因来治疗遗传代谢性疾病[23]。3.2治疗方法针对遗传代谢性疾病的多样性，治疗方法也因病种而异，以下是一些常见的治疗方法：?饮食治疗：许多遗传代谢性疾病通过调整饮食来控制病情。例如，枫糖尿症患者需要限制天然蛋白质的摄入，同时补充特殊医学配方营养食品[24]。?药物治疗：特定药物可用于治疗某些遗传代谢性疾病或缓解症状。例如，尼替西农用于治疗酪氨酸血症I型，可以改善患者的预后[25]。?酶替代治疗：对于某些酶缺陷疾病，如戈谢病，酶替代治疗可以提供缺失的酶，减轻症状[26]。?器官移植：在某些情况下，如肝脏疾病导致的代谢紊乱，肝脏移植可能是一种有效的治疗方法[27]。?基因治疗：虽然仍处于研究阶段，但基因治疗提供了一种潜在的治疗手段，通过修复缺陷基因来治疗遗传代谢性疾病[28]。?对症治疗：对于目前尚无特效治疗方法的遗传代谢性疾病，对症治疗可以减轻症状，改善患者的生活质量[29]。?预防性治疗：对于某些遗传代谢性疾病，如糖原贮积病，通过预防性治疗，如定期给予葡萄糖以防止低血糖发作，可以减少急性并发症的风险[30]。综上所述，遗传代谢性疾病的治疗需要综合考虑疾病类型、患者状况和可用的治疗手段，制定个体化的治疗方案。4.遗传代谢性疾病的管理与预防4.1饮食控制饮食控制在遗传代谢性疾病的管理中起着至关重要的作用。通过调整饮食，可以减少有害代谢产物的积累，补充缺乏的必需物质，从而维持患者的代谢平衡和生理功能。?限制特定物质摄入：对于某些疾病，如苯丙酮尿症（PKU），患者需要遵循低苯丙氨酸饮食，以控制血液中的苯丙氨酸水平，防止神经系统损伤。据统计，遵循低苯丙氨酸饮食的PKU患者，其智力发展水平显著高于未严格控制饮食的患者[31]。?补充特殊营养：在枫糖尿症（MSUD）的管理中，患者需要限制天然蛋白质的摄入，并补充不含支链氨基酸的特殊医学配方营养食品。这种饮食管理可以减少毒性代谢产物的积累，防止神经系统损伤[32]。?维持能量平衡：对于脂肪酸氧化障碍（FAOD）患者，需要高碳水化合物、低脂肪的饮食，以减少对脂肪酸氧化的依赖，预防低血糖发作。推荐每日脂肪供能占总能量摄入的25%30%，碳水化合物供能占50%以上[33]。?定期监测与调整：由于患者的代谢状态和营养需求可能随时间变化，定期监测血液中的代谢物水平和营养状况，以及时调整饮食计划，对于确保患者健康至关重要。4.2遗传咨询与产前诊断遗传咨询和产前诊断在遗传代谢性疾病的预防中发挥着重要作用，可以帮助高危家庭避免生育受影响的后代。?遗传咨询：通过遗传咨询，可以评估家庭中遗传代谢性疾病的风险，为家庭提供关于疾病遗传模式、影响和预防措施的信息。遗传咨询可以帮助携带者了解其子女患病的风险，并提供生育选择[34]。?产前诊断：对于已知有遗传代谢性疾病风险的妊娠，产前诊断可以在胎儿出生前检测疾病。常用的产前诊断方法包括绒毛膜绒毛采样（CVS）、羊膜穿刺术和脐血采样。这些方法可以检测胎儿的遗传物质，以确定是否存在特定的遗传代谢性疾病[35]。?植入前遗传学诊断（PGD）：对于计划通过辅助生殖技术怀孕的夫妇，PGD可以在胚胎植入前检测遗传性疾病。这种方法可以筛选出不受影响的胚胎，从而避免遗传代谢性疾病的传递[36]。?预防性流产：在某些情况下，如果产前诊断确认胎儿患有严重的遗传代谢性疾病，且没有有效的治疗方法，父母可能会选择终止妊娠。这是一个复杂且个人化的决定，需要在充分了解疾病影响和治疗选择的基础上做出[37]。通过遗传咨询和产前诊断，可以显著降低遗传代谢性疾病的发生率，为家庭提供更多的生育选择，减轻社会和家庭的负担。5.总结遗传代谢性疾病是一类由基因突变引起的代谢障碍，其多样性和复杂性要求我们在多个层面进行综合研究和治疗。本章节总结了遗传代谢性疾病的关键特征、诊断方法、治疗原则以及管理与预防策略。5.1疾病特征与诊断遗传代谢性疾病涵盖了广泛的代谢途径异常，从糖代谢到金属代谢，影响了多个器官系统的功能。这些疾病的症状多样，从神经系统异常到消化系统症状，再到代谢性酸中毒和酮症，这些症状的多样性增加了诊断的复杂性。幸运的是，随着新生儿筛查技术的发展，许多遗传代谢性疾病得以在症状出现前被诊断，为早期干预提供了可能。生化检查、酶活性测定和基因突变分析等实验室检查是诊断这些疾病的关键工具。5.2治疗进展治疗遗传代谢性疾病的原则包括限制代谢受阻底物的摄入、补充生成不足的产物、清除毒性代谢产物、替代疗法和基因治疗。治疗方法因病种而异，从饮食治疗到药物治疗，再到酶替代治疗和器官移植，显示了治疗策略的多样性。尽管许多治疗方法仍处于研究阶段，但已有一些疾病通过这些治疗得到了显著改善，甚至治愈。5.3管理与预防遗传代谢性疾病的管理依赖于饮食控制、定期监测和个体化治疗计划的调整。遗传咨询和产前诊断为预防这些疾病的发生提供了有效手段，帮助家庭做出知情的生育决策。植入前遗传学诊断（PGD）为通过辅助生殖技术怀孕的夫妇提供了更多的选择，以避免遗传代谢性疾病的传递。总体而言，遗传代谢性疾病的研究和治疗是一个不断发展的领域，需要跨学科合作和技术创新。随着对这些疾病的认识加深，我们可以期待更有效的治疗方法和预防策略的出现，以改善患者的生活质量和预后。
希特林缺陷病的全周期、多学科和系统化管理-中华肝脏病杂志2024我国消化病学类旗舰期刊《中华肝脏病杂志》专家论坛栏目于2024年9月份发表了暨南大学附属第一医院儿科宋元宗教授团队关于希特林缺陷病诊断治疗的论文。25年来，作为一种常染色体隐性遗传病，希特林缺陷病（CD）的病理生理机制、临床表型、分子诊断、治疗和预后等方面研究取得积极进展。目前已经发现3种年龄依赖性的CD临床表型，即希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症、希特林缺陷导致的生长发育迟缓和血脂异常，以及成人发病瓜氨酸血症Ⅱ型。虽然相关药物正在研发，肝脏移植已用于CD患者救治，但CD管理的基础、核心和关键在于科学的饮食治疗。CD管理涉及患者全生命周期，需要基础和临床医学多学科通力合作，也需要父母、家庭和社会等多层次的系统衔接。通过全周期、多学科和系统化管理，让CD患者健康地学习、工作和生活是有望实现的目标。