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上海交通大学医学院附属瑞金医院

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2024年干细胞治疗帕金森病的最新研究进展盘点前言前言：帕金森病是继阿尔茨海默病之后的第二大神经退行性疾病，主要影响中老年人群。其病理特征在于大脑黑质区域多巴胺能神经元的丧失，导致运动功能障碍及其他非运动症状。近年来，干细胞疗法作为潜在治愈帕金森病的方法之一，受到了广泛关注。2024年，在这一领域取得了多项突破性进展，为患者带来了新的治疗希望。帕金森病（PD），是一种神经系统变性疾病（或神经退行性疾病），可见于青少年到老年的各个年龄段，男性略多于女性，老年人更多见，平均发病年龄为60岁左右，其中50岁以前发病的患者比例接近20%。随着社会人口结构的老龄化，帕金森病的发病率和患病率都在逐年上升，帕金森病已成为又一威胁我国中老年人身心健康的重要疾病。帕金森病的症状包括运动症状和非运动症状，其中运动症状是人们最熟悉的“抖、慢、硬、摔”。01帕金森的治疗方式目前对于帕金森的治疗手段主要集中在药物和手术两种。早期多巴胺能药物能够很好地控制帕金森症状，但到了晚期会因多种因素失效且有副作用、成瘾性。更重要的是，传统的治疗手段均无法逆转神经变性，无法增加多巴胺能神经细胞的数目。只能缓解症状，不能根治疾病。因此近年来，研究人员将目光转向了具有自我更新和多向分化能力的干细胞，并认为使用干细胞疗法来替换疾病发生过程中丢失的多巴胺神经元是根治这项疾病的疗法。以下是2024年度干细胞治疗帕金森病的一些最新研究进展：022024年干细胞治疗帕金森病最新研究进展案例一：iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞进入临床试验2024年1月，士泽生物医药有限公司与上海市东方医院合作开展的“临床级iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞治疗中重度帕金森病”的项目获得了国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局的正式批准，并开展了相应的临床研究。[1]据悉，这是中国首例临床级iPS衍生细胞移植治疗帕金森病，也是中国首例、世界第二例自体iPS衍生细胞替代性移植治疗帕金森病。首例受试者接受临床级iPS衍生细胞移植后，无手术及围术期的并发症或其他不良安全事件;各项检测指标正常且已顺利出院，平稳度过观察期并进入正式随访期。案例二：ASPIRO1/2a期临床试验2024年4月19日，阿斯彭神经科学公司(AspenNeurosciences)在美国开展了一项ASPIRO1/2a期临床试验(NCT06344026)。[2]ANPD001是阿斯彭神经科学公司(AspenNeurosciences)的研究性干细胞疗法，旨在替代因疾病而丢失的神经细胞。研究评估了ANPD001对多达9名中度至重度帕金森病成人（年龄50至70岁）的安全性和耐受性。该试验于4月份开始对患者进行给药，得到了加州再生医学研究所向阿斯彭提供的800万美元资助。在ANPD001的1/2a期临床试验中，第一批完成给药的帕金森病患者表现出了合理的安全性。接受治疗的三名成年人在全身麻醉下接受了两次连续剂量递增的直接脑部注射治疗。一至三个月后，他们没有出现严重并发症，手术期间也没有人出现严重失血，即所谓的术中出血。案例三：鼻黏膜途径移植神经干细胞的新方法2024年5月10日，北京协和医院神经外科王任直教授、包新杰教授和神经内科万新华教授团队从5年前启动了一项《人类神经干细胞鼻腔内移植治疗帕金森病的安全性及初步疗效的1期研究（ANGE-S003）》的临床研究成果在国际期刊《JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry》上发表。[3]研究纳入了18名患病5年以上的中晚期帕金森病患者。患者被分为3个剂量组，分别经鼻粘膜途径接受每次150万、500万和1500万人源神经干细胞治疗。从第3个月开始一直持续到第12个月，在所有时间点均观察到运动障碍协会统一帕金森病评定量表总分显著改善。最显著的改善出现在第6个月，平均减少了19.9分。临床结果指标的改善与细胞剂量水平之间无关联。在安全性评估中，研究团队未发现与治疗相关的、有临床意义的安全问题或严重不良事件，影像学检查也未发现肿瘤或其他异常。经鼻黏膜途径移植神经干细胞的安全性和有效性得以证实。研究得出结论，人类神经干细胞鼻腔内移植治疗是可行、通常安全且耐受性良好，与临床结果的功能改善相关，在第6个月达到峰值疗效。神经干细胞鼻内移植这种方法避免了传统脑内注射可能带来的创伤风险，同时代表了治疗帕金森病的新途径。案例四：嗅黏膜间充质干细胞Ⅰ期临床试验2024年7月22日，中国人民解放军联勤保障部队第921医院在国际期刊《军事医学研究》上发表了一篇关于《TGF-β1介导缺氧预处理的嗅粘膜间充质干细胞改善帕金森病模型和患者的神经功能恢复》的临床研究成果。[4]研究展示I期首次人体临床试验评估将嗅黏膜间充质干细胞（hOM-MSC）移植到重度帕金森病患者脊柱内的安全性和有效性的结果，5名患者接受椎管内植入，之后进行血清和脑脊液分析，随访1-6个月。这5个帕金森病（PD）患者病例，年龄在62-79岁，患病时长4-20年。他们接受hOM-MSCs植入后：左旋多巴口服维持剂量均降低，情绪、日常生活、运动和治疗并发症等方面均有改善；治疗1个月后UPDRS总分、Hoehn和Yahr评分量表、Schwab和England日常活动量表均有积极变化；术后6个月随访时各指标也有相应情况，且手术耐受性良好，均无严重不良事件。总体而言，5名帕金森病患者在接受hOM-MSCs治疗后神经功能得到有效改善，术后未出现任何严重不良事件。案例五：全球首例iNSC-DAP自体细胞移植成功2024年11月13日，iNSC-DAP（诱导神经干细胞来源的多巴胺能神经前体细胞）治疗帕金森病首例患者治疗后12个月的疗效评估会在首都医科大学宣武医院召开。[5]原文刊于《健康报》（2024年11月13日医视野·学术?版）与会专家们对iNSC-DAP治疗所取得的显著成效给予了高度认可。此项iNSC-DAP治疗帕金森病项目，不仅标志着国际上首次将iNSC-DAP应用于帕金森病治疗的临床研究，也彰显了我国科学家在干细胞治疗领域攻克底层关键技术的突破。首例患者已罹患帕金森病8年，在术前遭受着严重的运动并发症困扰。在药物起效时（开期），患者尚能活动；但药效消失后（关期），则无法独自站立，生活无法自理。经过系统评估，该患者符合入组条件。2023年7月，赵国光教授带领团队利用手术机器人与立体定位技术，成功将iNSC-DAP精准移植至患者脑内纹状体区域。术后一年来，患者的开期时间明显延长，关期症状也显著改善，能够独自站立及行走，姿势稳定性大幅提升，整体生活质量得到了显著提升。陈彪教授指出，该患者在移植治疗前已接受了长达2年多的密切随访，这为移植后疗效的纵向比较提供了有力证据，展示了细胞移植的显著效果。影像学分析进一步证实，移植的多巴胺能神经细胞在患者体内成功存活并释放神经递质，有效修复了神经功能。同时，患者术后未出现任何严重不良反应，充分证明了该治疗方法的安全性。项目团队后期将严格遵照研究方案，加快更多入组患者的移植和评估，推进后续研究，完善帕金森病的细胞治疗体系。另悉，利用该技术获得的其他类型神经前体细胞也在同步开发中，有望为帕金森病以外的神经系统疾病提供全新的治疗手段和策略。案例六：世界上首个利用新型干细胞方法的治疗案例2024年11月19日，韩国领先的生物技术公司NatureCellCo.,Ltd.宣布，已确认一种涉及静脉和脊髓腔内注射自体脂肪间充质干细胞的新疗法取得成功。该疗法由该公司与日本AngelStemCell(JASC)和RBio合作开发，利用了NatureCell生产和供应的干细胞培养基。这种新疗法在帕金森病的治疗中显示出了良好的效果。[6]这也是世界上首个利用新型干细胞方法的治疗案例。2024年11月18日下午，日本东京银座诊所召开新闻发布会，讨论为期一年的干细胞治疗帕金森病案例取得的成功结果。该治疗方法在世界上首次使用了新型干细胞方法，因而备受瞩目。治疗方法包括静脉注射2亿个脂肪间充质干细胞，以及向帕金森病患者的脊髓腔注射5000万个细胞。这些细胞是利用自然细胞公司的研究合作伙伴--韩国Biostar干细胞研究所的专利技术培养出来的。负责此次治疗的荒木义雄博士介绍了过去一年的治疗成果，重点介绍了患者治疗的进展和效果。荒木博士强调：“这次治疗是日本再生医学的重要转折点，是基于科学研究验证安全性和有效性的典范。”过去一年，共有136位病患接受治疗，共注射473次干细胞。接受治疗的病患身体机能显著改善，包括手部震颤减轻、行走稳定性增强、瘫痪症状减轻等。此外，心理及心理健康也显著改善，如睡眠质量恢复、情绪稳定性提高、抑郁症状减少等。这些变化使病患的整体生活质量（QOL）显著提高。治疗期间的副作用主要是轻微和暂时的。有些病患表示注射部位有头痛或不适，但这些症状通常在采取止痛措施和充分休息后三天内消失。综上所述，静脉和脊柱内给药的安全性和有效性在全球范围内得到确认，这是一项重大进步，也是通过过去一年的大量临床经验建立起来的。这一新型干细胞治疗方法的成功，为帕金森病的治疗带来了新的希望。案例七：TED-A9干细胞治疗帕金森病的1/2a期临床试验2024年11月26日，韩国首尔--(BUSINESSWIRE)--S.BIOMEDICS公司公布了其TED-A9干细胞疗法治疗帕金森病的1/2a期临床试验的移植后一年数据，结果令人鼓舞。数据显示，在为期一年的随访中，TED-A9对试验低剂量组和高剂量组的6名参与者的疗效概况。[7]利用评估帕金森病运动症状严重程度的关键参数Hoehn和Yahr量表3名低剂量患者平均改善了19.4%（从3.7级到3.0级），而3名高剂量患者的改善更为显著，达到44.4%（从3.7级到2.0级），表明疾病状态从严重明显转变为较轻。通过MDS-统一帕金森病评分量表第三部分（关闭）(MDS-UPDRS第三部分（关闭）)观察到了另一个积极趋势，该趋势表明参与者的行为显著恢复，证实了治疗的有效性。低剂量患者改善了22.7%（减少了12.7分），而高剂量患者改善了25.3%（减少了13分）。值得注意的是，步态冻结（一种导致暂时停止运动的副作用）在2名低剂量患者中的1名（改善50%）和所有3名高剂量患者（改善100%）中完全消失，表明已恢复正常。此外，患者的药效减退也有所改善。使用FP-CITPET评估行为恢复机制，这是一种评估多巴胺能移植和突触形成的神经成像技术。它检测移植细胞形成的突触中多巴胺转运体(DAT)的增加。TED-A9显示FP-CITPET总体增加，高剂量组的增加幅度高于低剂量组，进一步证实了潜在机制。TED-A9在非运动评估中也表现出了积极的结果，包括：非运动症状量表(NMS)、帕金森病问卷-39(PDQ-39)、MDS-UPDRS第II部分以及施瓦布和英格兰日常生活活动量表(SEADL)。在安全性方面，没有观察到与移植细胞相关的问题。12名参与者中有一名在与移植部位无关的区域出现轻微出血，但没有观察到特定的神经系统异常或其他副作用。03干细胞治疗帕金森病最新临床进展截止2024年11月28日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗帕金森病的临床研究项目有39项，已完成的到达6项。04小结2024年，干细胞治疗帕金森病的研究取得了显著进展，包括iPSC技术的应用、非侵入性移植方法的探索、基因工程化干细胞的开发等成果。这些重要进展不仅增强了我们对这种疾病的理解，同时也为开发更为有效的治疗手段提供了坚实的基础。尽管仍面临诸多挑战，但科学家们正不断努力优化干细胞制备工艺、提高移植效率并降低相关风险，以期早日实现帕金森病的根本性治疗。未来，我们可以期待更多创新性的研究成果问世，为全球数百万帕金森病患者带来福音。参考资料：[1]http://www.xellsmart.com/news9/245.html[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1[3]JiangS,?WangH,?YangC,etalPhase1studyofsafetyandpreliminaryefficacyofintranasaltransplantationofhumanneuralstemcells(ANGE-S003)inParkinson’sdiseaseJournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry2024;95:1102-1111.[4]Zhuo,Y.,Li,WS.,Lu,W.?etal.?TGF-β1mediateshypoxia-preconditionedolfactorymucosamesenchymalstemcellsimprovedneuralfunctionalrecoveryinParkinson’sdiseasemodelsandpatients.?MilitaryMedRes?11,48(2024).https://doi.org/10.1186/s40779-024-00550-7[5]原文刊于《健康报》[6]StemcellBio,Inc.[7]https:?//www.businesswire.com/news/home/20241126606645/en/免责声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。如有侵权，请联系删除。
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