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复旦大学附属儿科医院

公立三甲儿童医院
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疾病： 小儿肾病
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儿童狼疮性肾炎的病理分型和治疗原则（一）狼疮性肾炎（LN）的诊断和病理表现：1.狼疮性肾炎的诊断：在确诊为系统性红斑狼疮（SLE）的基础上，患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为狼疮性肾炎：（1）尿蛋白检查满足以下任一项者：1周内3次尿蛋白定性检查阳性；或24h尿蛋白定量>150mg；或尿蛋白/尿肌酐>0.2mg/mg，或1周内3次尿微量白蛋白高于正常值；（2）离心尿每高倍镜视野红细胞>5个；（3）肾小球和（或）肾小管功能异常；（4）肾穿刺组织病理活检异常，符合狼疮性肾炎病理改变。2.狼疮性肾炎临床分型：（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型；（2）急性肾炎型；（3）肾病综合征型；（4）急进性肾炎型；（5）慢性肾炎型；（6）肾小管间质损害型；（7）亚临床型：系统性红斑狼疮儿童无肾脏损害临床表现，但存在轻重不一的肾脏病理损害。3.狼疮性肾炎肾脏病理分型：中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的儿童狼疮性肾炎（lupusnephritis，LN）肾脏病理标准是以国际肾脏病学会和肾脏病理学会（ISN/RPS）2003年版本作为参照标准。（1）肾小球病理变化：I型：轻微系膜性狼疮性肾炎。光镜下肾小球正常，但免疫荧光和（或）电镜可见系膜区免疫复合物沉积。Ⅱ型：系膜增生性狼疮性肾炎。光镜下可见单纯系膜细胞不同程度增生或伴有系膜基质增多，伴系膜区免疫复合物沉积；免疫荧光和电镜下可见少量上皮下或内皮下免疫复合物沉积。Ⅲ型：局灶性狼疮性肾炎。分活动性（A）或非活动性（C）病变，呈局灶性(受累肾小球<50％)节段性或球性的肾小球内增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月体形成，典型的局灶性的内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜改变。Ⅲ(A)：活动性病变：局灶增生性狼疮性肾炎。Ⅲ(A/C)：活动性和慢性病变：局灶增生和硬化性狼疮性肾炎。Ⅲ(C)：慢性非活动性病变伴有肾小球硬化：局灶硬化性狼疮性肾炎。应注明活动性和硬化性病变的肾小球的比例。Ⅳ型：弥漫性狼疮性肾炎。活动性或非活动性病变。呈弥漫性(受累肾小球≥50％)节段性或球性的肾小球毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月体性肾小球肾炎，典型的弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜病变。Ⅳ型狼疮性肾炎又分两种亚型：Ⅳ-S狼疮性肾炎：即超过50％的肾小球的节段性病变。（S：节段性）Ⅳ-G狼疮性肾炎：即超过50％肾小球的球性病变。（G：球性）若出现弥漫性“白金耳样”病变时，即使轻度或无细胞增生的狼疮性肾炎，也归入Ⅳ型弥漫性狼疮性肾炎。Ⅳ-S(A)：活动性病变：弥漫性节段性增生性狼疮性肾炎。Ⅳ-G(A)：活动性病变：弥漫性球性增生性狼疮性肾炎。Ⅳ-S(A/C)：活动性和慢性病变：弥漫性节段性增生和硬化的狼疮性肾炎。Ⅳ-G(A/C)：活动性和慢性病变：弥漫性球性增生和硬化性狼疮性肾炎。Ⅳ-S(C)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性节段性硬化性狼疮性肾炎。Ⅳ-G(C)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性球性硬化性狼疮性肾炎。（2）肾小管损害：肾小管损害的病理表现包括肾小管上皮细胞核固缩、肾小管细胞坏死、肾小管细胞扁平、肾小管腔内有巨噬细胞或上皮细胞、肾小管萎缩、肾间质炎症和肾间质纤维化。（3）血管损伤：①狼疮性血管病变：表现为免疫复合物（玻璃样血栓、透明血栓）沉积在微动脉腔内或叶间动脉，也称为非炎症坏死性血管病。②血栓性微血管病：与狼疮性血管病变在病理及临床表现上相似，其鉴别要点为存在纤维素样血栓。③坏死性血管炎：动脉壁有炎症细胞浸润，常伴有纤维样坏死。④微动脉纤维化：微动脉内膜纤维样增厚不伴坏死、增殖或血栓形成。（4）增生性狼疮性肾炎的活动指数和慢性指数：对增生性狼疮性肾炎，在区分病理类型的同时，应评价肾组织的活动指数和慢性指数，以指导临床治疗和判断预后。如果活动指数值≥11/24分，是积极使用激素冲击和免疫抑制剂治疗的指征，慢性指数值≥3/12分，则预示着预后不良，容易进展为终末期肾脏病（End-stagerenaldisease，ESRD）（下图）。增生性狼疮性肾炎活动指数和慢性指数量化表（二）狼疮性肾炎的治疗（1）治疗原则：狼疮性肾炎临床表现与病理类型具有一定的对应关系，但并不完全平行。因此，不推荐以临床表现作为制定治疗方案的依据。确诊为狼疮性肾炎者应尽早行肾活检，以利于依据不同肾脏病理特点制定治疗方案。（2）治疗目标：①长期保护肾功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率；②病情完全缓解：尿蛋白/肌酐比值<0.2mg/mg，或24h尿蛋白定量<150mg，镜检尿红细胞不明显，肾功能正常；病情部分缓解：尿蛋白降低≥50%，非肾病范围；血肌酐稳定（±25%）或改善，但未达正常水平。③治疗目标最好在起始治疗后6个月达到，最迟不能超过12个月。（3）治疗策略①一般性治疗羟氯喹是狼疮性肾炎的基础治疗药物，剂量：4~6mg/(kg·d)；控制高血压和尿蛋白：对于合并有蛋白尿伴或不伴高血压的患儿，肾素-血管紧张素系统阻滞剂[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂]均应作为首选药物。②针对不同病理类型的治疗方案：a.Ⅰ型和Ⅱ型狼疮性肾炎：患儿只要存在蛋白尿，应加用泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂量和疗程。b.增殖性（Ⅲ型和Ⅳ型）狼疮性肾炎：增殖性狼疮性肾炎是一种进展性疾病。总体来时，增殖性狼疮性肾炎预后较差。Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎的治疗传统分为的诱导缓解治疗和维持治疗两个阶段。诱导缓解治疗疗程为一般6个月，个别更长，若病情稳定且达到部分缓解或完全缓解，则进入维持治疗；若治疗反应差，则选择其他诱导缓解治疗的替代方案。维持治疗疗程为不少于3年，对于达到部分缓解的患儿可能需继续维持治疗更长时间。诱导缓解治疗阶段：一般6个月，首选糖皮质激素+环磷酰胺冲击治疗。维持治疗阶段：糖皮质激素减量；在完成6个月的诱导缓解治疗后呈完全反应者，停用环磷酰胺；在最后一次使用环磷酰胺后2周加用其他免疫抑制剂序贯治疗，首推吗替麦考酚酯（MMF），其次可选用硫唑嘌呤。c.Ⅴ型狼疮性肾炎：表现为非肾病范围蛋白尿且肾功能稳定的单纯Ⅴ型狼疮性肾炎，使用羟氯喹、ACEI及控制肾外狼疮治疗。表现为大量蛋白尿的单纯Ⅴ型狼疮性肾炎，除使用ACEI，尚需加用糖皮质激素及以下列任意一种免疫抑制剂，即MMF、硫唑嘌呤、环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）。对于Ⅲ+V和Ⅳ+Ⅴ型的狼疮性肾炎可采用泼尼松+MMF+他克莫司或泼尼松+环磷酰胺+他克莫司的多靶点联合治疗。d.Ⅵ型狼疮性肾炎：具明显肾衰竭者，予以肾替代治疗（透析或肾移植）。③狼疮性肾炎复发的治疗：急性加重时先甲泼尼龙冲击，随后口服泼尼松及逐渐减量；对完全缓解或部分缓解后复发的狼疮性肾炎患儿，建议使用原来治疗有效的诱导缓解及维持治疗方案。④难治性狼疮性肾炎的治疗：难治性狼疮性肾炎定义为：一种以上免疫抑制剂(包括糖皮质激素、环磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯和环孢素)治疗6个月无应答或维持治疗期复发，肾脏病理改变或抗体持续阳性。经多种方案治疗（如糖皮质激素加环磷酰胺冲击，或糖皮质激素加霉酚酸酯等治疗3个月）后仍无效的狼疮性肾炎患儿，建议在继续使用糖皮质激素的基础上，将霉酚酸酯+他克莫司联用，或使用利妥昔单抗，每次剂量375mg/m2，采用每周静脉注射1次,可用2～4次。贝利尤单抗：目前贝利尤单抗获得我国国家药品监督管理局和美国食品药品监督管理局的批准可用于5岁及以上系统性红斑狼疮（SLE）儿童的治疗，包括狼疮性肾炎（LN）的治疗。通常用于中度活动性患儿。对于活动性SLE患儿，在激素和（或）免疫抑制剂治疗的基础上，静脉滴注贝利尤单抗（10mg/kg，前3次每2周给药1次，随后每4周给药1次）可降低严重复发风险和激素用量，提高临床缓解率，严重不良反应包括感染、消化道反应、肌肉骨骼系统损伤、输液反应等。
儿童慢性肾脏病伴发生长发育障碍的部分机制和干预治疗为什么肾脏病儿童要关注身高？可能许多家长有一个误区，认为肾脏病只影响肾脏的功能，其实肾脏病还会影响儿童的生长发育。儿童慢性肾脏病会导致多种并发症的发生，其中生长障碍是慢性肾脏病儿童比较常见的并发症之一。在青春期之前接受透析的孩子当中，大约有40%的男孩身高低于161cm，40%的女孩身高低于150cm。虽然有些儿童的病情并没有进展至终末期肾脏病，或需要肾脏替代治疗（血液透析治疗）的情况，但是长高也可能会比正常孩子慢很多。因为肾脏病可能会从多个方面影响生长发育：1.营养不良肾脏病儿童会有蛋白尿，营养成分从尿中丢失。肾脏功能降低可能会影响消化功能，营养摄入就不足。而且慢性肾脏病儿童蛋白质合成减少，消耗增加，也会导致营养不良。儿童在生长发育期间，能量和营养需求量大，因此各方面原因综合会导致生长发育障碍。2.肾性贫血正常肾脏可以分泌促红细胞生成素，主要作用是促进红细胞的生成。肾脏病的不断发展会导致促红细胞生成素分泌减少，红细胞长期生成不足，就会出现贫血。当机体处于贫血状态时，消化系统的血液供应会减少，而胃肠的营养供给减少，就可能会出现功能减退的情况，影响儿童饮食摄入。贫血导致氧气运输减少，骨骼组织缺氧，而且红细胞内铁元素的流失也会增加，进而导致骨质疏松，因此影响生长发育。3.钙磷代谢紊乱慢性肾脏病儿童可以出现肾性骨病和钙磷代谢紊乱，骨骼发育与钙磷离子息息相关。4.生长激素轴异常慢性肾脏病儿童会出现生长激素会相对不足。5.性激素轴异常慢性肾脏病孩子会出现不同程度的性激素分泌异常，导致性发育和青春发育延迟。6.糖皮质激素治疗糖皮质激素是儿童肾脏的常用药物。长期服用糖皮质激素导致下丘脑促性腺激素释放促性腺激素释放激素减少，垂体前叶分泌生长激素和促性腺激素减少，抑制肝脏合成胰岛素样生长因子1，干扰胰岛素样生长因子结合蛋白合成，影响生长激素发挥作用。糖皮质激素还会导致儿童体内脂肪的异常分布，发生肥胖，肥胖也是影响生长发育的因素之一。如何去治疗肾脏病合并身材矮小?儿童肾脏病引发矮小与多种因素相关，因此我们需要在全面综合评估后再给予适当的治疗措施。除了继续治疗肾病本身外，还需要其他干预方式，包括：1.补充营养慢性肾脏病儿童在接受健康同龄儿童推荐的膳食能量摄入量，可正常生长。对于体重和生长不理想的患儿建议能量摄入在推荐范围的上限。蛋白质是细胞和器官维持正常功能的基本组成部分。当肾功能下降时，蛋白质摄入过多会导致肾脏高滤过，同时蛋白质分解产生的产物会体内蓄积，从而损伤靶器官。但低蛋白质饮食可能会导致营养不良、发育不良和蛋白质能量消耗，应避免在慢性肾脏病早期限制蛋白质摄入。2.定期复查，评估疾病进展和并发症的发生定期至医院复诊，监测病情控制情况，比如钙磷代谢、甲状旁腺功能、贫血等，及时发现症状并干预治疗。3.补充外源性生长激素在改善营养状况、纠正贫血、纠正继发性甲状旁腺功能亢进、纠正代谢性酸中毒、提高透析充分性等基础上，如动态评估后仍存有生长障碍可考虑加用外源性生长激素。在接受肾移植的慢性肾脏病儿童，如果1年内没有追赶生长，可在移植1年后开始生长激素治疗。自20世纪90年初开始有多项随机对照试验、队列研究结果表明生长激素治疗可有效提高慢性肾脏病儿童生长速率，改善身高。参考文献：中华医学会儿科学分会肾脏学组,中华儿科杂志编辑委员会.儿童慢性肾脏病生长障碍诊治循证指南[J].中华儿科杂志,2022,60(09)：869-876.?关注生长发育扫描梧桐成长二维码：?0-18岁男童女童身高体重百分位数值表：如有疑问可随时咨询医生：?
不容忽视的儿童肾小管疾病肾脏是生成尿液的重要器官，尿液由人体多余的水分和代谢废弃物组成。肾脏生成尿液需要经过两道工序，首先血液通过肾小球滤过膜（如同“筛子”）进行过滤，这时血液中许多水分、身体内的代谢废物和众多对人体有益的小分子物质（如钾、钠、氯、钙、镁、碳酸氢根、氨基酸和小分子蛋白质）均被滤出，这些被滤出的物质被称为“原尿”，成人每天生成的原尿大约180L。原尿并不是最终排除体外的尿液，它还需要在肾脏中经过一段细长的弯弯曲曲的管状结构（这段管状结构被称为“肾小管”）的加工处理，肾小管的功能类似于我们的人体肠道，具有吸收功能，它将原尿中的大部分水和有益小分子物质重新吸收入血；同时，它也具有分泌和排泄功能，能将体内的一部分废弃物排入肾小管内，最后流出肾小管的物质就是尿液，成人每天大约产生1.5-1.8L尿液。人体通过生成和排出尿液，保持人体的内环境稳定。倘若尿液生成障碍，则容易导致浮肿，甚至尿毒症。若尿液生成过多，则会导致人体严重脱水。因此，尿液的正常生成对维护人体健康发挥了不可替代的作用。肾小管疾病是一类以肾小管重吸收和分泌排泄功能障碍为特征的肾脏疾病。儿童肾小管疾病种类繁多，多为罕见病和少见病，起病隐匿，疾病呈现缓慢进展状态，医院对该类疾病的化验检测手段有限。此外，由于大众对该类疾病缺乏认识，患儿常常未能未得到及时诊治，从而影响了疾病预后，患者出现终身身材矮小、骨骼发育畸形，甚至导致尿毒症。因此，肾小管疾病的早期识别至关重要。如果患者存在以下异常，则应警惕肾小管疾病。1.多饮多尿的现象：由于肾小管对水的重吸收发生了障碍，因此，尿量显著增多，而人体为了满足身体的需要，会出现口渴，进而增加摄水量，弥补丢失的水分，从而出现多饮多尿。遇到该类症状，在排除糖尿病后，应怀疑是否存在肾小管疾病。比如，肾性尿崩症是水吸收障碍为主的肾小管疾病，常表现为多饮多尿。Bartter综合征、Fanconi综合征和肾小管酸中毒等多数肾小管疾病亦存在多饮多尿的现象。2.生长发育落后或佝偻病：当儿童出现身材矮小或佝偻病时，家长朋友们常会认为这是营养不良、或缺钙所致，当这类患儿在补充营养和钙片，症状并不能得到明显改善时，一定不要忽视肾小管疾病的可能。低磷性佝偻病、肾小管酸中毒、Bartter综合征和范可尼综合征等众多肾小管疾病患儿都存在生长发育落后或佝偻病。3.长时间的四肢乏力：患儿走路或爬楼梯乏力，这可能是肌力肌张力下降所致。如果患者经常疲乏无力，医院化验检查结果也提示存在血电解质异常(如低钾、低钠等)，在排除了消化系统疾病后，则可能是肾小管疾病的信号之一。4.部分化验检测结果的长时间异常：在临床工作中，不少肾小管疾病是在体检或者因其他疾病就诊开展化验检查时，意外发现检查结果异常而最终诊断了肾小管疾病。当患者多次出现以下异常的实验室检查和影像学结果时，应警惕肾小管疾病，具体包括：尿常规中的尿糖阳性、尿比重降低；血钠、钾、氯、钙和镁离子等电解质异常；血气分析提示酸碱平衡异常；肾脏B超发现肾脏囊肿、肾结石与肾脏钙盐沉积等现象。比如，肾小管酸中毒、Bartter综合征、Gitelman综合征和Liddle综合征疾病患儿存在低钾血症；高钾血症是假性醛固酮减少症的临床特点；低磷性佝偻病存在低血磷。Dent病、部分类型的Bartter综合征等疾病伴有肾结石或钙盐沉积。多囊肾和肾单位肾痨等患儿则可发现肾脏囊肿。5.肾小管疾病家族史：大部分肾小管疾病系先天/遗传性疾病，与基因突变相关。倘若患儿家族已有肾小管疾病确诊患者，则应警惕该类的疾病的再次发生，要注意是否有上述多饮多尿、乏力等异常，如果存在，则应定期体检。此外，女性怀孕时，如果羊水量显著增多，也应警惕胎儿是否存在肾小管疾病的可能。总之，肾小管疾病起病隐匿，容易被延误诊治。如果能参照上述建议，重视这些疾病信号，仔细观察患儿的不适，及时至医院肾脏科就诊，患者均能被早期诊断，这将有助于改善该类疾病的临床预后。