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复旦大学附属华山医院

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疾病： 药物性皮炎
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Nature | 重症药疹的机制新发现！JAK 抑制剂或能有效治疗药物性皮肤不良反应（CutaneousAdverseDrugReactions,CADRs）是药物使用过程中常见的副作用。近年来，随着药物种类的不断增加和临床用药的复杂化，CADRs的发病率也呈现上升趋势。因此，深入研究CADRs的发病机制并探索有效的治疗干预措施具有重要的临床意义。CADRs的分类与特点CADRs种类繁多，根据临床表现和严重程度，可分为以下几类：轻微反应：红斑、丘疹、瘙痒等，通常可自行缓解或经简单处理后好转。中度反应：麻疹样药疹（MaculopapularRash,MPR）、固定性药疹等，可能需要一定的治疗措施才能恢复。重度反应：药物超敏反应综合征（DrugReactionwithEosinophiliaandSystemicSymptoms,DRESS）、Stevens-Johnson综合征（SJS）及毒性表皮坏死松解症（ToxicEpidermalNecrolysis,TEN）等，这些反应病情严重，可危及患者生命。其中，TEN是最严重的CADR之一，其特点为表皮大面积坏死、剥脱，伴有高热、内脏受累及多器官功能衰竭等。组学手段发现TEN?的关键致病驱动因素?01?、CADRs?的角质形成细胞具有各自的疾病相关蛋白质表达特征研究者们采集了轻度（MPR）患者、重度（TEN和DRESS）患者以及健康个体的皮肤活检样本，进行了深度可变蛋白质组学分析（DVP）。通过对比分析，他们发现TEN患者的角质形成细胞蛋白质组呈现出与其他CADRs（如DRESS和MPR）不同的独特疾病相关蛋白表达特征。这些特征主要涉及钙稳态调节和细胞应激反应等方面的蛋白质，其中信号传导及转录激活因子3（STAT3）被确认为区分TEN与其他类型CADRs的关键因素。图一：皮肤药物反应中角质形成细胞的DVP工作流程和细胞类型特异性蛋白质组CADRs的免疫细胞浸润模式也存在显著差异在免疫细胞的蛋白质组分析中，TEN表现出以STAT1为主要驱动因素的显著干扰素特征。尽管没有什么蛋白质是某些的CADR亚群所特有的，但是I型和II型干扰素信号传导相关的蛋白质在TEN中明显过表达，而在MPR和DRESS中表达仅略有增加。图二：病变免疫细胞的细胞类型特异性蛋白质组?03、?TEN中巨噬细胞显著参与、角质形成细胞炎症通路活跃研究者试图探究是哪种免疫细胞亚型导致了TEN这种严重的CADRs。结果发现，巨噬细胞中干扰素途径相关的蛋白质表达最高，并且干扰素信号传导介质STAT1在巨噬细胞中的含量始终高于来自同一个体的CD4+和CD8+T细胞。鉴于干扰素途径在TEN中发挥着重要作用，这提示我们巨噬细胞在TEN中的关键作用。此外，驱动TEN的炎症途径在水疱皮肤邻近的角质形成细胞中表现出活跃状态。与炎症途径相关的多种蛋白质表达，在健康角质形成细胞、水疱附近角质形成细胞至脱落角质形成细胞之间，呈现出逐级递增的趋势。图三：TEN中免疫细胞亚型的空间蛋白质组学分析JAK/STAT通路的激活是TEN的关键驱动因素与健康对照组相比，TEN的角质形成细胞和免疫细胞中有六种蛋白质（WARS1、STAT1、S100A9、LYZ、GBP1和APOL2）的表达至少上调了四倍。相比之下，DRESS只有一种（STAT1），而MPR没有这样的重叠蛋白质。值得注意的是，所有这六种蛋白质都位于干扰素途径中，负责信号转导（通过STAT1）或由其触发。所有的干扰素信号都会通过JAK-STAT信号通路，这是由受体经Janus家族激酶（JAK和TYK）和STAT，最终诱导干扰素刺激基因ISG的转录激活。该通路中的分子：STAT1和STAT3在免疫细胞和角质形成细胞中均上调，STAT2仅在角质形成细胞中上调，STAT5在免疫细胞中上调。图四：JAK/STAT通路在TEN中被有效激活体内外试验证实JAK?抑制剂在TEN中的作用研究者们通过抑制JAK/STAT通路来评估其作为潜在治疗靶点的效果。体外模型中，托法替布（JAK1和JAK3抑制剂）可剂量依赖性地抑制外周血单个核细胞对角质形成细胞的毒性。体内小鼠模型中，口服托法替布、巴瑞替尼（JAK1和JAK2抑制剂）、阿布昔替尼（JAK1选择性抑制剂）或乌帕替尼（JAK1选择性抑制剂）均能有效改善疾病的临床和组织学表现，缩短病程并促进表皮愈合。结果证实，使用JAK抑制剂治疗可显著减轻TEN的严重程度，表现为皮肤炎症减轻、表皮脱落减少以及组织学特征的改善。图五：JAK/STAT抑制可在体外和体内降低TEN的严重程度在TEN患者的临床案例中，提前使用JAK抑制剂进行预处理也显著降低了由再次暴露于致敏药物所触发的TEN复发风险。并且其他接受JAK抑制剂治疗的TEN患者，皮肤磷酸化STAT1水平均显着降低。这些临床数据均显示了JAK1或泛JAK抑制在治疗TEN方面的潜力。图六：JAK/STAT抑制对TEN患者的有益作用小结CADRs作为药物使用过程中常见的副作用，其发病机制复杂多样。未来，随着分子生物学、免疫学、遗传学等学科的不断发展，CADRs的发病机制有望得到更清晰的阐释，同时，新的治疗方法和手段也将不断涌现。在治疗过程中，需根据患者的具体病情和个体差异进行个体化的治疗干预措施选择。此外，加强药物监管、提高患者的用药安全意识，也是预防CADRs发生的重要措施之一。通过持续深入研究CADRs的发病机制并探索有效的治疗干预措施，我们有望为CADRs患者提供更加优质的治疗和更良好的预后。
重症药疹的治疗进展重症药疹(severecutaneousadversedrugreactions，SCAＲs)是严重的药物不良反应，包括重症多形红斑型药疹(Steven－Johnsonsyndrome，SJS)、大疱性表皮坏死松解型药疹又名中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis，TEN)、急性泛发性发疹型脓疱病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)、药物超敏反应综合征(drughypersensitivitysyndromeordrugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DＲESS)。近年来，又将泛发性大疱性固定型药疹(generalizedbullousfixeddrugeruptions，GBFDE)归为重症药疹的一个类型。?重症药疹虽然发病率较低，但重症药疹患者往往病情重、进展快，死亡率较高，尤其是TEN和DＲESS的死亡率极高，其中TEN的死亡率高达20%～30%。除常见的药物外，一些新的致敏药物被报道，如降压药物(大麻二酚、氢氯噻嗪)，抗真菌药物(灰黄霉素、特比萘芬)，非甾体抗芳香化酶(来曲唑)等。重症药疹的治疗：1停用可疑致敏药物和对症支持治疗?所有的药疹疑似患者，一经诊断，应立即停用可疑致敏药物，同时加强营养等支持疗法。由于重症药疹患者皮损面积较大，导致水分散失快，蛋白大量流失，易继发皮肤感染，因此在治疗时应注意水电解质平衡、皮损护理、防治继发感染，特别要注意加强腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外阴的护理，避免感染和局部粘连。除皮肤损害之外，因重症药疹可累及各个内脏系统，临床应密切关注患者相关检验、检查结果，防治并发症。?2糖皮质激素?糖皮质激素仍然是治疗重症药疹的一线用药。?一方面，糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性细胞引起的炎性反应;能抑制转录因子(NF－κB)活化，从而抑制免疫反应、嗜酸细胞增殖、炎性因子的产生、释放及抗体的产生。另一方面，大剂量糖皮质激素能够抑制T细胞诱导的角质形成细胞的凋亡。因此，早期足量系统使用糖皮质激素，对病情的转归和预后有益，是目前治疗重症药疹最重要的方法之一。然而，糖皮质激素的使用剂量及使用时机仍存在争议。鉴于长期使用糖皮质激素会产生多种不良反应，因此使用激素时应监测血糖、血压等指标的变化、调节胃肠道功能、纠正水电解质紊乱，并根据病情选择是否使用糖皮质激素及最佳使用剂量。?3静脉注射免疫球蛋白(IVIg)?当患者使用了较大量糖皮质激素仍不能满意控制病情或出现激素不良反应时，可同时使用静脉注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通过阻断Fas－FasL结合，中断细胞凋亡的信号传导，从而阻止药物诱导的角质形成细胞坏死。另外，Ig还可与循环免疫复合物结合成不溶性复合物，从而被网状内皮及时清除;并结合特异性B细胞受体，使其功能下调，减少致病性抗体合成。在疾病的初期大剂量糖皮质激素能快速控制病情。但单纯应用大剂量糖皮质激素不会减少疾病的恢复时间，联合免疫球蛋白治疗则能够减低糖皮质激素用量，缩短住院时间，显著提高治愈率。?4血液净化?常用于治疗重症药疹的血浆净化疗法为血浆置换、血液灌流。辅助血浆置换治疗后对重症药疹患者有较好的疗效，血浆置换后，患者血清的白细胞介素(2、6)、TNF－α、INF－γ，FasL和毒素降低。患者的血常规、肝肾功能均会有改善，明显降低了最大糖皮质激素的控制用量。一项前瞻性研究结果显示与糖皮质激素和(或)IVIg相比，血浆置换作为一线治疗策略在降低TEN患者的死亡率及缩短重症监护病房住院时间方面具有明显优势。然而，他们同时发现与单独血浆置换的效果相比，血浆置换联合IVIg和(或)糖皮质激素可能并没有优势。血液净化可有效清除致病因子，加快皮肤和多个器官愈合和恢复，改善预后。因此，早期连续性血液净化治疗重症药疹是一种安全而有效的临床方法。但由于治疗费用昂贵，目前难以在医院大规模推广这种疗法，并且血液净化是单独使用还是联合IVIg和(或)糖皮质激素更有益于重症药疹患者还需更多随机对照研究的支持。?5生物制剂?5．1TNF因子拮抗剂?TNF－α引起重症药疹爆发的发生机制有以下几个方面:?①当药物被吸收到体内，激活特异性T淋巴细胞分泌TNF－α，刺激角质细胞和内皮细胞并介导了皮肤、黏膜的免疫反应;?②TNF－α介导IV型变态反应;?③在TEN中，TNF－α可以通过激活诱导型一氧化氮合酶在FasL介导的角化细胞凋亡过程中发挥作用。并且创伤越重，TNF－α水平越高，因此可以通过抑制TNF－α来控制损伤。国内外均有使用TNF－α拮抗剂成功治疗重症药疹的报道。最近的研究发现SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一种特异性T细胞)相关细胞因子，趋化因子或细胞毒性蛋白，包括TNF－α和颗粒溶素。虽然使用依那西普和糖皮质激素治疗SJS/TEN患者有类似的死亡率，但经依那西普治疗的患者的皮肤愈合时间比糖皮质激素短。TNF－α、颗粒溶素、调节性T细胞、可诱导的一氧化氮及TNF－α介导的IV型变态反应均在SJS/TEN发病过程中起了至关重要的作用，直接或间接诱导角质细胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF－α拮抗剂后颗粒溶素、TNF－α的浓度显著降低。与传统的系统应用糖皮质激素疗法相比，TNF－α拮抗剂对中度至重度CTL介导的SCAＲ患者的皮肤愈合时间较短，胃肠道不良反应的发生率较低。皮肤完全愈合的时间越长，感染的风险越高，这是导致死亡的常见原因，并且会增加总住院时间。因此，TNF－α拮抗剂在缩短皮肤愈合时间这一获益上显得尤为重要。此外，系统应用糖皮质激素的常见不良反应如上消化道出血，而依那西普则很少见。但依那西普也可能发生其他不良反应，由于TNF－α抑制剂的免疫抑制功能，因此认为继发感染是较严重的。但是，尚无任何随机对照试验证实对SJS/TEN患者使用TNF－α抑制剂会增加感染风险。另外，高血压、高血糖、恶性肿瘤等也是能否使用TNF－α抑制剂的重要问题。由于TNF－α在SJS/TEN的发病过程中发挥了重要作用，所以目前关于TNF－α拮抗剂应用于重症药疹的治疗的报道主要集中在对SJS/TEN的疗效上。?目前来看，TNF－α抑制剂是一种安全有效的SJS/TEN治疗药物，抗TNF－α生物制剂将来可能会作为CTL介导的SCAＲ的一种有效药物。?5．2美泊利单抗?美泊利单抗(抗IL－5抗体)已被证明可用于其他嗜酸粒细胞疾病，例如嗜酸性粒细胞增多综合征，严重嗜酸性粒细胞性哮喘等。而DＲESS患者常伴有嗜酸细胞的增高或异常淋巴细胞的出现。因此美泊利单抗用于治疗嗜酸细胞增多的DＲESS可能具有较好的疗效。?5．3奥马珠单抗?一例应用奥马珠单抗(抗IgE抗体)治疗TEN的研究监测了患者使用奥马珠单抗前后免疫球蛋白(Ig)的变化，在使用奥马珠单抗后CＲP、ECP(嗜酸性阳离子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明显降低。并且患者的红斑、水肿和黏膜症状减轻，因此，猜测ECP在TEN的免疫反应中可能起着重要作用。但目前缺乏更多的证据证明奥马珠单抗对重症药疹患者的治疗有积极作用。?6免疫抑制剂?6．1环孢素A?环孢素能干预Fas－FasL结合、抑制TNF－α分泌、抑制CD8+细胞毒性T细胞发挥抗凋亡作用。环孢素A能否作为重症药疹的治疗手段之一，还需大量的临床证据支持。?6．2环磷酰胺?环磷酰胺(CTX)是一种细胞周期非特异性免疫抑制药，对机体的细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。有研究表明大剂量环磷酰胺冲击治疗既能抑制KT4细胞，又能降低OKT8的活性，并抑制抗体产生，通过抑制细胞介导的毒性及抑制核因子(NF)－kB的下调阻止角质形成细胞凋亡，这可能是它治疗重症药疹的重要机制之一。但应用环磷酰胺治疗重症药疹的案例并不多。7预防?经多年的研究发现，人类白细胞抗原基因的表达与某些药物引起的重症药疹的发病有关。据报道，卡马西平诱导的DＲESS与HLA－B15∶02等位基因有关。美国食品药品管理局(FDA)于2007年12月12日发布通知，“HLA－B1502等位基因阳性者服用卡马西平可能发生严重的皮肤不良反应”，建议临床医生在应用卡马西平之前，对患者进行HLA－B1502等位基因筛查，这将有助于提高卡马西平用药安全性，降低DＲESS的发生率。此外，氨苯砜和别嘌醇诱发DＲESS分别与HLA－B13:01和HLA－B58∶01等位基因有关，奥卡西平诱发重症药疹可能与HLA－A31:01有关，HLAB62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起药物不良反应的危险因素等。因此，用药前对患者进行相关基因检测可能有助于预防重症药疹的发生。
认识药物超敏反应综合征一、什么是药物超敏反应综合征？??药物超敏反应综合征又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应，是一种少见且可危及生命的药品不良反应，其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害。发病率不详，致死率较高。二、可能引起药物超敏反应综合征常见药物有哪些？??可引起药物超敏反应综合征的常见致敏药物包括抗癫痫药物（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪）、抗生素（β内酰胺类、磺胺类、抗结核病药、四环素、氨苯砜、米诺环素）、阿巴卡韦、奈韦拉平、解热镇痛药（布洛芬）、别嘌醇和柳氮磺吡啶等。三、发生药物超敏反应综合征药物，常见表现有哪些？??潜伏期长是药物超敏反应综合征特征之一，皮肤症状一般于服用致敏药物后2～6周出现。早期皮损多为泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹，也可为湿疹样或荨麻疹样，少数可出现无菌性脓疱和紫癜等损害，严重者可出现类似剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等皮损。约25%的患者可出现面部、眼睑和/或手部水肿。还可能出现发热、淋巴结肿大等。四、怀疑发生药物超敏反应综合征，怎么办？??患者遇到服药后出现发热、面颈部或手足部特征性水肿性红斑、淋巴结肿大、内脏器官受累和嗜酸性粒细胞升高时，应高度怀疑药物超敏反应综合征。??及时就医，早期诊断和停用致敏药物对改善患者的预后至关重要。特别注意的是避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药，因为药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化。?