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复旦大学附属华山医院

神经内科

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疾病： 神经系统遗传性疾病
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努南综合征努南综合征（NoonanSyndrome，NS）是一种多系统受累的常染色体显性遗传疾病，主要表现为面部特征异常、心脏缺陷、身材矮小、骨骼畸形和智力发育迟缓。该病的发病率约为1/1000至1/2500。属于Rasopathies家族的一员。这一综合征是由多种基因突变引起的，涉及多个系统，表现多样，具有高度的临床异质性。一、致病基因：1.PTPN11基因：该基因突变是最常见的致病原因，占所有努南综合征病例的50%以上。PTPN11基因编码的蛋白质是一个胞质蛋白酪氨酸磷酸酶，参与细胞信号传导。2.SOS1基因：约占努南综合征病例的10%-15%。该基因编码的蛋白质在Ras/MAPK信号通路中起调节作用。3.RAF1和KRAS基因：这两种基因的突变各占努南综合征病例的5%左右。RAF1基因编码的蛋白质也是Ras/MAPK信号通路的一部分，而KRAS基因编码的是小GTP酶。4.其他基因如NRAS、BRAF、SHOC2和CBL等的突变也与努南综合征有关，但较为少见。二、致病机制：努南综合征的致病机制主要涉及Ras/MAPK信号通路的异常。这一通路在细胞的增殖、分化、凋亡和代谢中起关键作用。基因突变导致信号通路的异常激活或调控失调，进而影响细胞功能，导致多系统异常表现。三、临床表现：努南综合征的临床表现因个体而异，常见特征包括：1.面部特征异常：典型的面部特征包括宽额、下垂的眼睑、蓝色或绿色的虹膜、低位耳、宽鼻梁和小下颌。2.心脏缺陷：最常见的心脏问题是肺动脉狭窄和肥厚型心肌病。3.身材矮小：大多数患者的身高低于正常同龄人。4.骨骼畸形：如胸骨突起或凹陷、脊柱侧弯。5.智力发育迟缓：约30%的患者有轻度智力发育迟缓。6.其他：还可能包括淋巴系统异常、眼部和耳部问题、出血倾向和生殖系统异常。四、诊断：努南综合征的诊断主要基于临床特征，同时可以通过基因检测确定相关基因突变。临床诊断标准包括面部特征、心脏缺陷、骨骼异常和家族史。基因检测可以明确具体的基因突变，辅助确诊。五、治疗：目前，努南综合征尚无根治方法，治疗主要是针对症状和并发症的管理：1.心脏治疗：包括药物治疗和必要时的手术治疗。2.生长激素治疗：对于身材矮小的患者，生长激素治疗可能有助于促进生长。3.早期干预和教育支持：针对智力发育迟缓的儿童，早期干预和特殊教育支持可以改善预后。4.多学科管理：根据具体症状，可能需要心脏科、内分泌科、耳鼻喉科、眼科等多个专科的协同管理。六、预后：努南综合征的预后因个体差异较大。大多数患者可以活到成年，并具有相对正常的生活质量。然而，严重的心脏缺陷和其他系统并发症可能影响预后。因此，早期诊断和全面的医疗管理对改善患者的生活质量至关重要。总之，努南综合征是一种复杂的多系统遗传疾病，涉及多种基因和信号通路。尽管目前尚无根治方法，但通过综合的医疗管理和针对性的治疗，可以显著改善患者的预后和生活质量。进一步的基因研究和临床试验将有助于揭示该病的病因和开发新的治疗策略。（图片来源于网络）
SCA3的重复数的意义是什么？能判断出有什么症状吗？
威廉姆斯综合征（Williams 综合征）的研究进展1、什么是威廉姆斯综合征综合症（Williams综合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams综合征(Williamssyndrome，WS)又称Williams-Beuren综合征，是由7号染色体上26～28个基因缺失导致的先天遗传性疾病，是一种常染色体遗传的多系统疾病。临床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生长发育障碍以及内分泌异常等为特点。2、威廉姆斯综合征综合症的患者，是什么样的？WS患者具有特殊的精灵样面容(圆脸、宽前额、宽眼距、蒜头鼻、大耳、长人中、宽厚嘴唇和面颊下垂)、热情奔放的人格特征，伴有神经认知功能障碍、骨骼发育障碍、运动功能障碍和心血管异常。它累及心血管系统、神经系统及内分泌系统等全身多个系统，临床表现的描述包括前瓣膜动脉狭窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系统受累多见，其患者心源性猝死的发生率明显高于正常人群。3、威廉姆斯综合征综合症，如何治疗？目前尚无有效的治疗方案，一般通过控制相关并发症延长患者生存期。4、威廉姆斯综合征综合症的发病率如何？威廉姆斯综合征在挪威的发病率为1/7500，中国香港活产婴儿中的发病率为1/2.35万，中国大陆地区暂无相关的流行病学数据。5、威廉姆斯综合征综合症的患者，有哪些临床表现？外观方面表现为精灵样面容，身材矮小;神经认知方面表现为智力发育落后，行为表现为高度社会性、破坏性行为等，精神心理方面表现为焦虑、对声音敏感性增加等;视听功能表现为进行性听力受损和视觉功能障碍;运动功能方面表现为骨骼关节发育障碍(肌张力低、关节松弛)、眼球运动障碍和步态异常等。1）特殊面容眶周皮下组织饱满、眶距增宽、星状虹膜、人中长、嘴唇厚、宽嘴以及小下颌。2）心血管疾病75％～80％的患者存在弹性蛋白动脉病，可影响任何动脉。周围型肺动脉狭窄（37％～61％）在婴儿期较常见，但随着时间的推移可有改善。瓣上型主动脉狭窄较常见（35％～65％），并且随着时间的推移在5岁前恶化。动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同时存在周围肺动脉狭窄和主动脉狭窄（双心室流出道梗阻）的威廉姆斯综合征患者心律失常、猝死的风险增加。另外，部分猝死患者与冠状动脉狭窄有关。麻醉和镇静会使患者发生不良748事件的风险增加，包括心脏骤停。其他异常包括肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全、肠系膜动脉狭窄、颅内血管异常等。威廉姆斯综合征患者高血压患病率为40％～50％。高血压可出现在任何年龄，部分可能和肾动脉狭窄有关。3）认知能力75％的威廉姆斯综合征患者有智力障碍，通常较为轻微。认知障碍具有特征性，表现为短期记忆和语言表达能力相对较好，但在视觉空间结构性认知方面却极其薄弱。因此，儿童患者在言语测试中的得分通常高于在视觉空间结构的测试中的得分。在智商方面没有性别差异的报道，且随着时间的推移，儿童的智商是稳定的。4）性格、行为、心理异常包括过度友好、社会抑制、过度移情、注意力缺陷、焦虑、恐惧。5）睡眠异常睡眠问题的发生率为65％，包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低，这可能和夜间褪黑素异常分泌有关。6）眼睛泪道阻塞、远视（67％）和斜视（50％）常见。成人也有白内障的报道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％对声音的敏感性增加，63％的儿童和92％的成人有轻度至中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。由于弹力蛋白缺乏引起的声带异常，导致大多数患者声音嘶哑或声音低沉。8）牙齿可有小牙、牙釉质发育不良和错位咬合。9）消化系统慢性腹痛是儿童和成人威廉姆斯综合征患者的常见症状，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性溃疡、胆石症、憩室炎、缺血性肠病、慢性便秘和焦虑躯体化。高钙血症也可能导致易怒、呕吐、便秘和肌肉痉挛；在婴儿期更常见，在成人中还可能复发。10）泌尿系统由于患者膀胱容量减少，逼尿肌过度活动，尿频和遗尿症（50％）在儿童患者中很常见。11）神经、肌肉幼童的肌张力偏低，关节松弛，导致代偿性姿势异常，以保持身体平衡。年龄较大的儿童和成人有典型的肌张力增高和深肌腱反射活跃，导致步态僵硬而笨拙，精细运动功能受损，所有年龄段患者都有使用工具和书写困难。成人患者会有小脑共济失调和震颤。12）生长发育威廉姆斯综合征患者有特定生长曲线。70％的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短，最终身高低于第3百分位。13）特发性高钙血症多在婴幼儿期出现，见于15％～50％的患者，最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。14）内分泌甲状腺功能减退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受损在青少年中的发生率为26％。6、威廉姆斯综合征综合症的患者，需要做哪些辅助检查？1.生化与内分泌检查可见血清钙或离子钙浓度升高，尿钙/肌酐比升高；甲状腺功能减低等。2.心电图可见各种心律失常。3.超声心动图可见周围型肺动脉狭窄、瓣上型主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全等。4.血管检查超声检查可见肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、肠系膜动脉狭窄等。CT、MRA或心导管检查可发现心脏及血管其他病变。5.眼科检查可见远视和斜视等。6.听力检查可以发现中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。7.多导睡眠监测可以发现慢波睡眠增加、呼吸相关的觉醒增加等。8.基因检查可见染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失。基因诊断方法包括微阵列比较基因组杂交分析（array-CGH）、荧光原位杂交（FISH）等技术等。7、如何诊断威廉姆斯综合征？1）临床诊断如患者有典型面容、心脏改变（瓣上型主动脉狭窄、周围型肺动脉狭窄）时应注意威廉姆斯综合征的可能。2）美国儿科学会诊断评分法≥3分应高度怀疑威廉姆斯综合征，建议行基因诊断。3）基因诊断?检出染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失可明确诊断为威廉姆斯综合征。8、威廉姆斯综合征，需要与何疾病鉴别诊断威廉姆斯综合征应与其他以发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心脏病为特征的综合征进行鉴别诊断，如Noonan综合征，22q11.2缺失综合征（DiGeorge综合征），Smith-Magenis综合征，Kabuki综合征等。9、如何治疗威廉姆斯综合征？1）心血管系统手术治疗主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全或肾动脉狭窄等。控制高血压，目前研究表明钙通道阻滞剂对威廉姆斯综合征高血压效果较好。2）精神、心理与发育应通过早期干预、特殊教育来解决精神发育障碍问题，鼓励学习掌握日常的生活技能。通过心理评估，由精神科专业医师来指导个体治疗。3）高钙血症?增加液体摄入量；调整饮食结构，减少饮食摄入钙；避免食用含有维生素D制剂；可口服类固醇药物进行治疗。4）内分泌甲状腺功能减退者口服甲状腺素治疗。青春期提前可使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行治疗。5）胃肠道应根据不同的胃肠道问题，例如G-E反流、高钙血症、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等进行治疗。6）遗传咨询大多数威廉姆斯综合征患者的染色体微缺失为新发缺失，偶尔可见父母传递给子女的情况。父母携带7q11.23微缺失时，再次生育再发风险为50％；患者父母如不是患者，再次生育再发风险＜1％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。参考文献：1、Williams综合征的临床特点及诊疗研究进展[J].广西医学,2023,45(2):215-219.2、《罕见病诊疗指南（2019版）》