当前位置:

中国中医科学院广安门医院

简称: 广安门医院
公立三甲中医医院
主页介绍科室列表推荐专家患者评价问诊记录科普号义诊活动

推荐专家

疾病： 横纹肌肉瘤
医院科室： 不限
开通的服务： 不限
医生职称： 不限
出诊时间： 不限

横纹肌肉瘤其他推荐医院 查看全部

横纹肌肉瘤科普知识 查看全部

非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现曾辉医生按：1、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次报道，占儿童脑肿瘤的1-2%，在3岁以内的婴幼儿脑肿瘤中，约占10-20%，中位生存期17个月，2002年第一次报道存活超过5年的病例。2、目前的仍以手术、放疗及化疗的综合治疗，治疗方案不统一。3、放疗是治疗本病的有效组成部分。AT/RT患儿总体生存率偏低，尽早采取放射治疗可显著提高患儿的生存率。但因考虑到放疗导致的远期神经认知障碍，3岁及以下患儿常常被拒绝施行放疗。4、血脑屏障的存在，药物浓度不高，传统化疗疗效受限。非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）的综合治疗探讨右肾横纹肌样瘤（MRTK）/肾母1例（男4月2月）报道并文献分析-来自湖北安陆横纹肌样瘤(RT)是主要发生于婴幼儿的一种高度恶性肿瘤，可出现在非中枢神经系统和中枢神经系统。中枢神经系统横纹肌样瘤也称为非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AtypicalTeratoidRhabdoidTumor，ATRT)发生率为百万分之8.1。ATRT是最常见的婴儿脑肿瘤之一，约占1岁以下儿童胚胎性脑肿瘤的40-50%，同时ATRT也是一种及其凶险、很难治愈的儿童脑肿瘤。近期研究发现ATRT由3个分子亚群组成，分别被称为SHH、TYR和MYC。不同亚群具有不同的疾病模式和信号特征。近日，多伦多儿童医院AnnieHuang博士和JamesTRutka博士领导的研究团队在Neuro-Oncology上发表了题为Akinomedrugscreenidentifiesmulti-TKIsynergiesandERBB2signalingasatherapeuticvulnerabilityinMYC/TYRsubgroupATRTs的论文，研究人员利用ATRT亚群特异性细胞系对465个激酶抑制剂进行了药物敏感性筛选，并应用多组学分析研究了激酶抑制剂对ATRT细胞产生药效的潜在分子机制。研究发现，ATRT细胞系对靶向PI3K和MAPK信号通路以及CDK、AURKA/B激酶和PLK1的抑制剂广泛敏感。同时，MYC/TYR亚群的ATRT细胞对主要靶向受体酪氨酸激酶PDGFR和EFGR/ERBB2的多激酶抑制剂（MKIs）具有高度敏感性。通过联合用药研究、对ATRT亚群关键信号依赖性的分析以及体内外药效实验，研究人员证明，靶向PDGFR和ERBB2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与PI3K和MAPK信号通路抑制剂联用是治疗ATRTMYC/TYR亚群的一种新的重要策略。同时，ERBB2信号通路是治疗ATRTMYC/TYR亚群的潜在靶点。由于ATRT细胞系在体外可以再现亚群特异性的信号依赖性，为研究和确定新的亚群靶向疗法提供了重要的替代模型。研究人员选取了亚群代表性高的细胞系，对465个激酶抑制剂进行了药物敏感性筛选。在药物筛选实验中，研究人员测定了不同药物浓度下ATRT细胞的存活率，由此计算EC50值，并对亚群选择性的抑制剂和广泛作用的抑制剂展开分析。需要指出的是，由于缺乏代表TYR的细胞系，且前期研究表明TYR和MYC亚群之间存在信号特征重叠，本研究中将MYC细胞称为MYC/TYR细胞。首先，研究人员通过WelchesT检验，对不同亚群间每种抑制剂的EC50值进行了比较，分别发现了10种和15种在SHH和MYC/TYRATRT细胞中EC50显著低于其他化合物的抑制剂。与前期研究一致，在MYC/TYR细胞中观察到PDGFRB信号抑制剂达沙替尼和尼洛替尼具有更低的平均EC50值。同时，MYC/TYR细胞系对其他的广谱多激酶抑制剂（MKIs）也高度敏感，这些MKIs的靶点高度重合于受体酪氨酸激酶（RTK）家族，包括FGFR,MET,KIT,FLT,KDR,EGFR和ERBB2。另外，在15个MYC/TYR特异性MKIs中有8个抑制ErbB家族成员，提示ATRT的生存可能依赖于ErbB信号。由于观察到一组对不同ATRT细胞系具有广泛活性的抑制剂，研究人员猜测这些抑制剂可能作用于ATRT依赖的基本肿瘤维持途径。于是对6种不同ATRT细胞系中的EC50进行排序计算，发现药效排名靠前的化合物作用于PI3K/MTOR、MAPK信号通路、CDK、AURK激酶和PLK1。这些靶点已被研究证明与横纹肌样瘤和ATRT的生物学相关，这进一步支持了它们在驱动ATRT中的重要作用。随后，研究人员对ATRT广谱抑制剂进行了联合用药研究。此前，研究人员曾报道过达沙替尼可作用于ATRTTYR和MYC亚群。在本研究中，达沙替尼对MYC/TYR细胞系的平均EC50也非常低，约为0.10uM。进一步研究发现，达沙替尼虽然可以通过延长G1期阻滞抑制MYC/TYR细胞增殖，但单独使用达沙替尼不足以诱导细胞凋亡。由于WesternBlot分析发现治疗后磷酸化的AKT(Thr308)和磷酸化的ERK1/2(Thr202/Tyr204)上调，研究人员推断，在PDGFR信号受到抑制的情况下，达沙替尼治疗后这些通路的激活可能促进了肿瘤细胞生存。这提供了一个合乎逻辑的共靶向通路，并促使研究者进一步研究与达沙替尼协同作用的可靶向肿瘤基本维持途径的广谱药物，以增强其疗效。于是，他们评估了两种排名靠前的广谱药物雷帕霉素（排名1）和曲美替尼（排名4）作为潜在的组合药物。使用剂量对矩阵处理BT-16细胞系，并利用药物协同分析工具BRAID对结果进行分析。研究人员发现，达沙替尼与雷帕霉素联用具有显著的协同作用，κ值为7.73。达沙替尼和曲美替尼的协同作用程度略低，κ值为3.89。这为协同靶向PDGFR和PI3K/MTOR或Ras/MAPK信号通路提供了有力的依据。接下来，研究人员研究了ERBB2在MYC/TYR细胞中的表达以及对MYC/TYR细胞存活的作用。他们分别使用qRT-PCR技术和基因表达阵列技术检测了ErbB家族成员（EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4）在ATRT细胞系和原发性ATRT中的表达。分析表明，MYC/TYR中ERBB2的表达显著高于SHH细胞系和原发ATRTs。同时，ERBB2蛋白表达仅在MYC/TYR细胞系中被检测到，这表明对EGFR/ERBB2抑制剂的敏感性可能由ERBB2介导。随后，研究人员用siRNA敲低了ERBB2基因，并研究了ERBB2基因下调后ATRT细胞活率下降的原因。他们发现，ERBB2缺失导致的细胞增殖缺陷很可能由对PI3K信号的调节所介导，而ERBB2表达并不影响MAPK信号。为了了解驱动ERBB2表达的因素，研究人员随后检测了原发性ATRT的全基因组测序（WGS）和从甲基化及SNP阵列获得的拷贝数数据，他们观察到ERBB2和其他ErbB家族RTK的突变和结构改变水平较低。这表明ERBB2异常表达并非由基因组变异引起。于是他们对驱动ATRT肿瘤生物学的转录异构体进行了研究。对19个肿瘤样本进行的RNASeq分析发现，原发ATRT中存在两种ERBB2异构体。其中较短的异构在MYC/TYRATRT中高度特异性富集，并且是ATRT中表达的主要异构体。这些发现表明，与PDGFRB一样，ERBB2异构体在ATRT中的表达也可能受到表观遗传调控。接下来，为了研究ERBB2异构体特异性表达的潜在表观遗传调控，研究人员应用ATACSeq和H3K27AcChIPSeq以及RNASeq分析鉴定了可及的活性增强子并将其与ERBB2的表达状态相关联。图谱分析揭示了ERBB2上游的推测的5个远端增强子元件（EnhA-E），其中仅EnhE（预测其调控ERBB2的活性启动子）在MYC/TYRATRTs中表现为特异性低甲基化和开放状态。此外，对EnhE区域的结合位点分析发现了多个与癌症通路有关的转录因子，这些因子在MYC/TYR中出现不同程度的上调。最后，在SHH和MYC/TYR细胞系上进行的针对H3K27Ac的邻位连接辅助ChIPSeq，进一步验证了EnhE与ERBB2启动子之间的相互作用，证明EnhE的表观遗传调控驱动了MYC/TYRATRTs中ERBB2异构体的特异性表达。为了将MYC/TYRATRT依赖ERBB2表达的研究结果转化成可行的疗法，研究人员重新筛选了6个可用于临床（至少处于3期临床试验阶段）的ERBB2/EGFR抑制剂子集，包括达可替尼、AE788、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼和厄洛替尼。由于阿法替尼在MYC/TYR细胞系中具有一致的高活性(EC50=0.02μM-BT-16、0.02μM-BT-12、0.01μM-CHLA-06)，被选为进一步验证的对象。对阿法替尼治疗后的ATRT细胞进行增殖、凋亡和细胞周期分析以及定量WesternBlot，发现阿法替尼能引起细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡，并抑制PI3K和MAPK信号转导。最后，临床前药效学研究证明了阿法替尼在原位ATRT异种移植模型中能延长小鼠的生存期。颅内异种移植BT-16的NSG小鼠从植入后第7天开始连续20天接受阿法替尼（25毫克/千克）或溶剂对照。与对照组（47天）相比，接受阿法替尼治疗的小鼠中位生存期（56天，P＜0.00009）明显延长。对植入BT-16后30天开始连续用阿法替尼（25毫克/千克）或对照溶剂治疗4天的小鼠的异种移植物进行了免疫组化分析。结果显示，与对照组相比，阿法替尼治疗组小鼠的异种移植物中，ERBB2信号转导的下游靶点AKT苏氨酸308磷酸化减少,Ki67降低，caspase3裂解的细胞数量增加。总之，研究人员通过对465个激酶抑制剂的药敏性筛选和作用机制分析，发现了一种针对MYC/TYR亚型ATRTs的有效联合疗法，并证明了ERBB2信号在MYC/TYRATRTs中的关键作用。在临床前模型中，阿法替尼能有效靶向ERBB2并延长异种移植瘤小鼠的生存期，为治疗MYC/TYRATRTs提供了一种有希望的候选疗法。
非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）的综合治疗探讨非典型畸胎样/横纹肌样瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors)的综合治疗探讨右肾横纹肌样瘤（MRTK）/肾母1例（男4月2月）报道并文献分析-来自湖北安陆非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现一、概述：1、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次报道，占儿童脑肿瘤的1-2%，在3岁以内的婴幼儿脑肿瘤中，约占10-20%，中位生存期17个月，2002年第一次报道存活超过5年的病例。2、目前的仍以手术、放疗及化疗的综合治疗，治疗方案不统一。3、放疗是治疗本病的有效组成部分。AT/RT患儿总体生存率偏低，尽早采取放射治疗可显著提高患儿的生存率。但因考虑到放疗导致的远期神经认知障碍，3岁及以下患儿常常被拒绝施行放疗。4、血脑屏障的存在，药物浓度不高，传统化疗疗效受限。曾辉医生按：年龄不是儿童放疗的绝对禁忌症，尽早采取放射治疗可显著提高患儿的生存率。二、AT/RT的认识进展SMARCB1、SMARCA4等缺失为关键基因位点，导致SWI/SNF复合体失能部分合并其他横纹肌样瘤(横纹肌样瘤易感综合征RTPS)表观遗传学聚类分析可分为MYC、SHH、TYR三个亚型:在发病年龄、好发部位、基因改变有差异Dasatinib和nilotinib(TK)及EZH2抑制剂(UN1999)对SHH亚型细胞株有抑制作用CAR-T疗法在MYC亚型动物模型中有效影响预后的因素1、发病年龄2、切除程度/播散转移3、是否放疗综合治疗是目前状况下的现实选择尽早放疗：局部/全中枢放疗大剂量化疗治疗儿童AT/RT1、经过多项临床试验验证，主要有效的病种为胚胎来源的神经系统肿瘤，而这也是儿童神经系统肿瘤中，好发、难治的病种。2、不足3岁的儿童的神经系统胚胎性肿瘤，因放疗受限，更突出了化疗的必要性。减少/推迟/避免放疗。3、使用高剂量化疗，使透过血脑屏障的药物浓度峰值达到有效杀伤肿瘤细胞的范围。4、此后使用预冻存自体干造血细胞回输体内，预防感染和出血，度过骨髓荒芜期。治疗经验（深圳市儿童医院）2018-2022年我科共收治15例ATRT患儿;后颅窝9例，幕上大脑半球3例，三脑室基底节、松果体各1例;所有患儿中年龄最小6月，最大5岁，中位年龄1岁9月，平均年龄约1岁7月，截止目前存活5例，死亡10例;有9例在我院以HeadStartⅢ方案行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，截止目前，最长生存时间为6年6月，肿瘤仍未复发;其中≤3岁患儿5例，到目前为止存活并继续保持随访3例，2例死亡。方案EU-RHAB:9+IVTACNS0333:2+3HSⅢ:5+3SickkidsSOCATRT:3+3缩短诱导，提前加强清髓治疗(相应治疗副反应更大，但后期患儿生存率更高)维持治疗SickKidssoc鞘注:托泊替康口服:他莫昔芬+异维A酸MEMMAT鞘注:依托泊苷，阿糖胞苷口服:沙利度胺，塞来昔布，非诺贝特静脉:贝伐单抗低强度MEMMAT-based化疗是大剂量化疗之外的另一种思路免疫治疗和靶向治疗1.B7-H3CAR-T/CAR-NK2.EZH2阻滞剂:他泽司他小结：1.ATRT目前仍需要手术-化疗-放疗的综合治疗模式,大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗AT/RT，是现阶段可选的治疗手段，少数患儿通过治疗可以长期存活。仍然需要更多的样本量支持。治疗时机是关键。2.针对低龄的AT/RT患儿，治疗方式仍然推荐综合治疗，其中手术和化疗方案仍为主导，鉴于其对放疗的敏感性及肿瘤的恶性程度，预后极差等因素，建议放宽放疗的指征。3.脑脊液细胞学检查在综合治疗和维持治疗/随访过程中有着重要作用。4.分子分型拓展了疾病认识，但尚未解决临床困境。5.靶向治疗、免疫治疗是新的希望。
TP53突变的横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤放疗不敏感横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤是儿童常见的肉瘤，经积极的综合治疗，超过70%以上的局限期患者获得治愈，有远处转移的患者则治愈率低一些。?然而，当患者复发以后，预后都很差，很少有长期幸存者。与复发有关的因素很多，包括肿瘤部位、大小、不良的基因等等，其中放疗失败也是复发的常见原因。?目前改善儿童肉瘤的放疗策略主要是优化放疗剂量和范围，没有考虑潜在的分子特征的影响。?放疗后的肿瘤组织的反应存在明显的多样性，但尚不清楚是什么原因导致了肿瘤对放疗的不敏感。?TP53是恶性肿瘤中最常见的基因异常。TP53基因本身是一种抑癌基因，其野生型能保护机体不发生肿瘤。当发生突变后，突变型的TP53不仅抑制肿瘤的功能丧失，反而获得了致癌活性，导致肿瘤的发生。?即使在没有基因突变的情况下，TP53蛋白也经常发生功能失调。例如，TP53容易被E3-泛素连接酶MDM2和MDM4靶向降解，使得TP53的活性受到抑制。?又比如，肿瘤抑制因子ARF由CDKN2A/B位点编码，能抑制MDM2-TP53的相互作用，而CDKN2A/B位点的基因缺失是TP53通路失活的常见原因。?有研究显示，TP53通路在辐射诱导的DNA修复和细胞周期中起着重要作用，TP53突变在儿童的弥漫性脑桥胶质瘤和神经母细胞瘤中已被证实与放疗不敏感相关，在成人的子宫内膜癌和头颈部肿瘤也与放射不敏感有关。?最近，美国的纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Casey教授团队在横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，分析TP53突变对患者的放疗效果的影响。?该研究对109例横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤患者进行了基因测序。其中的59例横纹肌肉瘤患者中有8例（14%）存在TP53突变，50例尤文氏肉瘤患者中有9例（18%）存在TP53突变。?共进行了286个部位的放疗，其中TP53突变型的肿瘤部位有40个，TP53野生型的肿瘤部位有246个。有任何TP53通路改变的肿瘤（包括TP53突变、TP53没突变但MDM2/4扩增和/或CDKN2A/B缺失）有78个，没有这些改变的肿瘤有208个。?照射肿瘤进展定义为在放射治疗范围以及周围1厘米以内出现肿瘤复发或进展。出现这种情况代表肿瘤对放疗不敏感，放疗失败。?研究结果显示，TP53突变与照射肿瘤进展的风险增加相关，发生风险比没突变的患者高2.8倍。TP53通路的任何改变包括TP53突变、MDM2/4扩增或CDKN2A/B缺失的病人放疗后肿瘤复发或进展也相对较多。?与TP53野生型肿瘤相比，TP53突变肿瘤在辐照区域外的远处肿瘤进展也增加。?TP53突变患者的3年总生存率更差，只有约20%，而无突变者约70%。无论在横纹肌肉瘤或尤文氏肉瘤都看到这种差异。?CDKN2A/B缺失的尤文氏肉瘤患者的生存率较低，但与横纹肌肉瘤生存率无关。MDM2/4扩增与患者的生存率无关。?可见横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，TP53的突变确实导致肿瘤对放疗的抵抗。究其原因可能是在辐射反应中没有细胞周期G1的阻滞以及辐射诱导的肿瘤细胞死亡过程受到抑制。当然，可能还存在其他机制。?因此，建议治疗前对这些病人进行常规的TP53通路相关基因的检测，对指导治疗、估计预后有重要作用。?针对相关基因变异的治疗探索已逐渐开展相关的临床研究。