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中国人民解放军总医院第五医学中心

公立三甲综合医院
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疾病： 中毒
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危险的“双硫仑样反应”是怎么发生的？1.首先，先来了解酒精进入体内后的代谢过程。约90%的乙醇需要在肝脏分解代谢，约2%到10%的乙醇会通过汗液、尿液和呼吸直接排出体外。第一步，乙醇在乙醇脱氢酶（ADH）的帮助下生成乙醛。第二步，乙醛在乙醛脱氢酶（ALDH）的催化下，变成乙酸，这步速度慢了会影响整个代谢过程。第三步：乙酸这时可以形成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环（也称作柠檬酸循环），最终被代谢成二氧化碳和水，排出体外。2.双硫仑或某些头孢类抗生素中含有“甲硫基四氮唑基团”，其会抑制肝脏中乙醛脱氢酶活性的成分。乙醛脱氢酶是将乙醇（酒精）转化为乙酸的重要酶，当其活性被抑制时，体内积累的乙醛不能有效转化为乙酸，导致乙醛在血液内的浓度急剧上升，可能增至正常值的十倍，继而引起一系列不良反应。3.而且乙醛会激发儿茶酚胺的释放，进而激活交感神经，不仅会降低线粒体的呼吸作用和脂肪的氧化过程，还可能对心血管系统造成不可逆的抑制效果。
铊（tā）中毒铊（tā）中毒铊（Thallium），化学符号Tl，原子序数为81，是元素周期表中第6周期ⅢA族元素，在自然环境中含量很低，是一种伴生元素。铊在盐酸和稀硫酸中溶解缓慢，在硝酸中溶解迅速。其主要的化合物有氧化物、硫化物、卤化物、硫酸盐等，铊盐一般为无色、无味的结晶，溶于水后形成亚铊化物。保存在水中或石蜡中较空气中稳定。铊是一种稀散金属。投放了含有硫酸亚铊的水，导致中毒铊被广泛用于电子、军工、航天、化工、冶金、通讯等各个方面，在光导纤维、辐射闪烁器、光学透位、辐射屏蔽材料、催化剂和超导材料等方面具有潜在应用价值。[tā]金属元素，符号Tl（thallium）。银白色，质软。用来制合金、光电管、温度计、光学玻璃等。铊的化合物有毒，用于医药。[tuó]同“{砣}，人发育成熟：长大～。相关组词秤铊秤不离铊秤铊虽小压千斤铊中毒可以导多个系统的损害，患者可以表现头痛、精神功能障碍、腰痛或肢体麻木、脱发等症状，神经受损后可以表现为走路不稳、肢体抖动。1、消化系统症状：铊中毒的早期主要出现消化系统的症状，患者可以表现为接触部位如口腔的麻木、味觉丧失、食欲不振，胃肠刺激症状，口腔炎、腹痛、腹泻的症状，伴有恶性、呕吐，部分患者可以表现为麻痹性肠梗阻、便秘，病情严重的患者可以发生消化道出血。2、神经系统症状可出现以下表现：（1）一般在3~5天后出现，典型的就是足趾及足跟烧灼样痛，双足踏地时疼痛剧烈以致不能行走，此症状叫“烧灼综合征”，且疼痛可逐渐向上延伸，出现上行肌麻痹，严重者可因呼吸机麻痹而死亡；（2）运动障碍：出现较晚，主要表现双下肢乏力、肌肉萎缩、肢体偏瘫；（3）多发性颅神经损害；（4）中枢神经系统及自主神经系统表现：头痛、睡眠障碍，严重者可引起急性中度脑病及中毒性精神病。3、眼睛的症状：铊中毒可以导致眼睛周围的肌肉麻痹，导致眼睛转动障碍，视力下降、视野缩小、球后视神经炎。4、脱发：脱发是铊中毒的典型临床表现，1~3周后出现，头发成片脱落，2~3周可脱光，且伴胡须、眉毛、腋毛、阴毛脱落，但眉毛内1/3常不脱落，脱毛后可再生，2~3个月可完全恢复。5、呼吸、心血管系统：铊中毒可以导致心动过速的症状，患者可以表现为胸痛、胸闷的症状、铊中毒可以导致肺水肿，导致患者发生呼吸困难，可以导致呼吸衰竭，是患者死亡的主要原因。6、肾脏受损的表现：铊中毒可以导致血尿、蛋白尿，严重的发生肾功能衰竭。7、指(趾)甲及皮肤表现：中毒后四周指甲根部出现白色横条，皮肤干燥脱屑，手掌、足底角化过度，皮疹、色素沉着等。1995年4月10日，朱令的高中同学、北京大学力学系92级学生贝志城、蔡全清等人当时将这种不明的病症翻译成英文，通过互联网向Usenet的sci.med及其他有关新闻组和Bitnet发出求救电子邮件。之后收到世界18个国家和地区回信1635封（一说超过2000封，贝志城说超过3000封），其中约三分之一的回复认为这是典型的铊中毒现象。圣裘德儿童研究医院的医生在回信中指出“疑似铊中毒，认为根据头发脱落、胃肠道问题和神经问题等症状几乎可以确诊”。由于当时中国互联网不发达，海外UCLA的Dr.XinLi在UCLA的服务器上和Dr.JohnW.Aldis一起曾帮助创建了UCLA朱令铊中毒远程诊断网，在朱令铊中毒远程诊断的信息发布和协调上起了关键作用。1995年4月18日，贝志城拿着翻译好的电子邮件到协和医院重症监护区门口给医生参考，但他认为没有得到积极回应，很少人参看，也没有采纳电子邮件中的铊中毒判断和相应的检测办法，使得当时网上远程诊断的结果没有及时发挥相应的作用。确诊治疗由于互联网上的回信怀疑是铊中毒，当朱令父母得知北京市职业病卫生防治所的陈震阳教授可作做铊中毒鉴定后，在一位有良心的协和医生暗中帮助下，取得朱令的尿液，脑脊液，血液，指甲和头发，于1995年4月28日来到北京市职业病卫生防治所进行检验。当天，陈震阳即出具了检测报告，认为朱令为两次铊中毒，第二次中毒后朱令体内铊含量远远超出致死剂量，并怀疑有人蓄意投毒，同时建议服用普鲁士蓝解毒。根据互联网的反馈以及陈震阳1995年4月28日的化验结果，朱令开始服用对症药普鲁士蓝，服用当天，血液中的铊离子浓度开始下降，这是朱令到协和医院求诊的第50天，一个月后（一说10天），体内的铊被排出。但是，由于铊离子在体内滞留的时间太长，朱令的神经系统遭到严重损害，视觉几乎完全丧失，肌体功能也受到严重损伤，且仍处在昏迷中。1995年8月31日，朱令从长达5个月的昏迷中苏醒。1995年11月，朱令从协和医院出院，转入其他医院和康复中心接受治疗。朱令的父母除了在寻找让朱令康复的治疗方法外，他们还在试图探究一个真相——“这么大剂量的稀有金属铊，究竟是怎么进入我女儿体内的？一切都太匪夷所思了。”当初到底是不是有人“蓄意投毒”，警方没有明确的说法。但外界对此的争论却从未停止，发展到网络热议，这其中，朱令同宿舍的一个女生一直被朱令父母认为是“最大嫌疑人”。1995年4月28日晚，当朱令被确诊为铊中毒后，朱令父母立即向清华大学当时的化学系副系主任、主管学生工作的薛芳渝教授提出报案的请求，薛随即向清华大学保卫部部长兼清华大学派出所副所长报案。1995年5月7日，北京市公安局开始正式立案调查。但在立案之前，在铊中毒确诊后的五一放假期间，朱令宿舍曾发生离奇盗窃案，朱令的洗漱用品丢失。铊是一种剧毒化学品，在中华人民共和国《极毒物品级分类与品名编号》（1993年10月1日执行）中铊与氰化物同为A类。“据公安局有关人士说北京市工作中需要使用铊和铊盐的单位只有二十多家，能接触到铊的只有二百多人”。警方并且排除了朱令本人曾使用或接触过铊盐，也排除了其家人和亲朋接触过铊盐。朱令家人委托的两名代理律师之一张捷指出，“根据警方提供的情况来看，有人故意投毒是朱令中毒的真实原因，也就是说背后存在一个凶手”。而了解内情又有几十年破案经验的老公安王补推断“嫌疑人的范围是很小的”，并根据清华大学女生宿舍的严格管理，进一步推断“朱令身边就有凶手”。在1997年4月，在正式立案两年之后，北京警方对朱令案件犯罪嫌疑人孙维采取了第一次突审。在这以前见诸报道的关于案件的进展和调查情况包括：警方在1995年夏秋时分到朱令父亲单位调查过朱令父亲和孙维父亲的关系；警方在1995年通知朱令家属，“只剩一层窗户纸了”；1996年，清华大学派出所所长李慕成告知朱令父母，“有对象”，“上面批准后，开始短兵相接”；1996年2月，北京市公安局14处有关领导对朱令家属表示案件难度很大，仍在努力之中；1997年2月，化学系薛芳渝教授告知朱令家人，校方将配合警方作一次有效的侦破行动，但后来一直没有下文。在朱令母亲朱明新1997年11月发表在UCLA朱令铊中毒远程诊断网上的一封信中提到，警方迄今一直怀疑为朱令同舍和同班同学的一位女生是投毒真凶。警方同时说明有证据显明是嫌疑人自己利用铊中毒测试报告出得太晚，破坏了朱令宿舍的物品，使得仍还有小于1%的硬件证据缺失。但警方表示不会放弃并有自信心在公开的法庭上给嫌疑人定罪。但是，从1995年5月7日以来的11年（2006年），这个案件没有进入法庭阶段，北京警方一直没有宣布侦破此案，也没有公开任何有关的细节和原因。但主要负责这个案件的公安局十四处李树森，在2006年对采访他的记者提及“这件事在调查工作中已有一定结论”，且“这件事情很敏感”医学应用铊最初用于医学，可治疗头癣等疾病，后发现其毒性大而作为杀鼠、杀虫和防霉的药剂，主要用于农业。这期间也曾使许多患者中毒。随着以后对铊毒副作用的更深入研究和了解。自1945年后，世界各国为了避免铊化物对环境造成污染，纷纷取消了铊在这些方面的使用。铊农药由于在使用过程中二次污染环境，在许多国家被限制或禁止使用，但在一些发展中国家仍然沿用至今。在现代医学中，Tl同位素铊-201作为放射核元素被广泛用于心脏、肝脏、甲状腺、黑色素瘤以及冠状动脉类等疾病的检测诊断。有研究发现铊能延迟某些肿瘤的生长，同时减少肿瘤发生的频率。在核医学广泛使用锝-99之前，半衰期为73小时的铊-201曾经是核心动描记所使用的主要放射性同位素。今天，铊-201也被用于针对冠心病危险分层的负荷测试当中工业应用铊在工业中铊合金用途非常重要，用铊制成的合金具有提高合金强度、改善合金硬度、增强合金抗腐蚀性能等多种特性。铊铅合金多用于生产特种保险丝和高温锡焊的焊料；铊铅锡3种金属的合金能够抵抗酸类腐蚀，非常适用于酸性环境中机械设备的关键零件；铊汞合金熔点低达-60℃，用于填充低温温度计，可以在极地等高寒地区和高空低温层中使用；铊锡合金可作超导材料；铊镉合金是原子能工业中的重要材料。[3][9]高温超导铊是继钇和铋之后于1988年发现的第三种高温超导体。己合成出Tl-1212、Tl-1223（TlBa2Ca2Cu3O8，TC=110K）、Tl-2212（Tl2Ba2CaCu2O8+x，TC=85K）和Tl-2223（Tl2Ba2Ca2Cu3O10，TC=125K）四种超导相的粉末。近年来对铊系高温超导材料的研究表明，它们有希望获得高TC的薄膜、多晶、厚膜和带材。国防军事铊的硫化物对肉眼看不到的红外线特别敏感，用其制作的光敏光电管，可在黑夜或浓雾大气接受信号和进行侦察工作，还可用于制造红外线光敏电池；卤化铊的晶体可制造各种高精密度的光学棱镜、透镜和特殊光学仪器零件。在第二次世界大战期间，氯化铊的混合晶体就曾被用来传送紫外线,，深夜进行侦察敌情或自我内部联络；近年来，用溴化铊与碘化铊制成的光纤对CO2激光的透过滤比石英光纤要好许多,，非常适合于远距离、无中断、多路通讯。光学应用碘化铊填充的高压汞铊灯为绿色光源，在信号灯生产和化学工业光反应的特殊发光光源方面广泛应用；在玻璃生产过程中，添加少量的硫酸铊或碳酸铊，其折射率会大幅度提高，完全可以与宝石相媲美。2023年最后一场学术会议：
带您正确认知药物所致双硫仑样反应生活中人们对服用头孢类药物期间不能饮酒已有普遍认知，老百姓甚至戏称“头孢就酒，说走就走”，这说的其实就是发生的双硫仑样反应，那什么是双硫仑样反应？除了头孢还有哪些药物会发生双硫仑样反应，服药前后多久不能饮酒呢？双硫仑样反应系指双硫仑抑制乙醛脱氢酶，阻挠乙醇的正常代谢，致使饮用少量乙醇也可引起乙醛中毒的反应。用药后再饮酒即出现软弱、眩晕、嗜睡、幻觉、全身潮红、头痛、恶心、呕吐、血压下降，甚至休克等反应。发生双硫仑样反应的两个必要条件：第一为使用含有乙醇的制品，主要途径为饮酒，也包括服用含乙醇的药物或食物，少见情况包括皮肤吸收乙醇；第二为使用了含有双硫仑结构或作用机制相同的药物。双硫仑反应的机制为：乙醇进入体内，首先在肝细胞内经“乙醇脱氢酶”的作用氧化为“乙醛”，乙醛再在“乙醛脱氢酶”的作用下氧化为“乙酸”，进而代谢为二氧化碳和水排出体外，但如果在饮酒前后或期间服用头孢哌酮等含有N-甲基硫代四氮唑基团的药物后，体内乙醛脱氢酶活性被抑制，乙醛无法降解，从而发生体内蓄积。而乙醛是有毒物质，当体内浓度升高时，可与体内一些蛋白、磷脂、核酸等呈共价键结合，破坏这些物质失活，从而引起机体不适，导致双硫仑样反应。双硫仑样反应的主要表现从面部潮红开始，继而出现头颈部血管舒张，并可出现搏动性头痛；随后会出现恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、心动过速、血压下降、呼吸困难，并可出现意识模糊；更严重的反应包括呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、急性心力衰竭、惊厥和猝死。该反应的严重程度与用药剂量及饮酒量呈正比，症状一般持续0.5-1小时。哪些药物会引起双硫仑样反应？头孢菌素类抗生素是引起双硫仑样反应的发生率最高的药物，将近占所有药物的89.55%。典型的含有甲硫四氮唑侧链的头孢菌素类：头孢孟多、头孢哌酮、头孢尼西、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢美唑、头孢替坦、头孢米诺、头孢拉宗、拉氧头孢等。乙硫四氮唑侧链头孢菌素类：头孢替安、氟氧头孢等。头孢曲松虽然不含有甲硫四氮唑基团，但含有甲硫三嗪基团，有文献报道也可引起此类反应，2008-7-10国家药品监督管理局发布药品不良反应信息通报（第14期）《警惕头孢曲松钠的严重过敏反应、头孢曲松钠临床使用中应注意的问题》提到：头孢曲松钠可影响乙醇代谢，使血中乙酰醛浓度上升，出现双硫仑样反应。不过罗氏芬说明书中标注未见此类反应报道。头孢他啶有致双硫仑样反应的报道，所以头孢曲松、头孢他啶也归为可引起双硫仑样反应的药物。化学结构中没有“甲硫四氮唑侧链”的头孢菌素如何看待？头孢拉定、头孢唑林、头孢氨苄、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢他美酯、头孢他啶（头孢他啶有可引起双硫仑样反应报道）、头孢吡肟等。这些药物不含甲硫四氮唑基团，理论上在应用期间饮酒不会引起甲硫四氮唑基团机制的双硫仑样反应（除外个案报道或其他基团对乙醛脱氢酶的影响机制，但相较甲硫四氮唑侧链影响严重程度要小的多）。但因为大部分人群无法精准地区分引起双硫仑样反应的头孢类药物，且不能判断影响程度。因此，也建议使用头孢菌素类治疗期间避免饮酒。其他不宜饮酒的药物：硝基咪唑类药物有甲硝唑、奥硝唑、替硝唑等。其他药物包括喹诺酮类药物如左氧氟沙星、莫西沙星；降糖药如苯乙双胍、氯磺丙脲、胰岛素、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特及二甲双胍等；还有一些药物引起双硫仑样反应的文献报道病例较少，是否应该从作用机制上被划定为双硫仑样反应，需进一步探讨研究，例如酮康唑、氯霉素、别嘌醇、灰黄霉素、异烟肼、复方磺胺甲噁唑、异烟肼、呋喃妥因、呋喃唑酮、硝呋太尔、华法林等。服药期间多长时间不宜饮酒呢？对于服药后禁止饮酒的时间还没有统一的定论，多数文献报道认为用药前3天无饮酒及用药后7天内禁止饮酒和食用含酒精的药物、食物等，因为乙醛脱氢酸被抑制后，常需4-5天才能恢复。因此，在服用可能导致双硫仑样反应药物的前3天、服药期间、服药后的7天内禁止饮酒和使用含酒精的药物和食物。除了显而易见的酒精，还需要关注隐形酒精含有酒精的药品：复方甘草口服液、霍香正气水、十滴水、感冒止咳糖浆、养阴清肺糖浆、人参蜂王浆、丹红化瘀口服液、感冒止咳糖浆、养阴清肺糖浆、人参蜂王浆、舒血宁注射液、银杏叶提取物注射液、血塞通注射液、细辛脑注射液、盐酸溴己新注射液、盐酸溴己新葡萄糖注射液、炎琥宁注射液、氢化可的松注射液、醋酸氢化可的松注射液（醇型）、去乙酰毛花苷注射液、洋地黄毒苷注射液、硝酸甘油注射液、地西泮注射液、盐酸吡硫醇注射液、左卡尼汀口服液、麦角隐亭咖啡因口服液、尼麦角林注射液、尼莫地平注射液、阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化钠注射液、注射用两性霉素B脂质体、注射用伏立康唑（专用溶剂含乙醇）、氯霉素注射液、他克莫司注射液、环孢素注射液、多西他赛注射液、注射用多西他赛（专用溶剂含乙醇）、依托泊苷注射液、紫杉醇注射液、注射用福莫司汀、酮咯酸氨丁三醇注射液、前列腺素E2注射液、环孢素A口服溶液、地高辛口服溶液等。发生了双硫仑样反应怎么办？一旦发生需立即停药，轻症患者休息后症状会逐渐缓解，而重症患者应及时就医进行对症治疗，病情多数会得到较快好转。总之，服药期间一定要仔细阅读药品说明书，避免饮酒和食用含酒精的药物、食物等，双硫仑样反应重在预防，科学认识才能有效避免。