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中国人民解放军总医院第七医学中心

公立三甲综合医院
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疾病： 肾母细胞瘤
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儿童肿瘤的放射治疗(肾母/神母/横纹肌肉瘤)儿童肿瘤的放射治疗(肾母/神母/横纹肌肉瘤)基于2014-2018年肿瘤登记办公室的数据，所涵盖的209种儿童肿瘤发病率均低于2.5/100,000-这是国家癌症中心提出的基于中国人群数据对罕见肿瘤的定义。其中血液肿瘤是最常见的儿科肿瘤，约占43.6%，其次是神经系统(13.3%)、内分泌系统(8.9%)和消化系统(5.6%)。进一步细化到癌症类型，前体B/T淋巴细胞白血病是目前最主要的肿瘤，而在实体恶性肿瘤中，中枢神经的星形细胞肿瘤最为常见。与美国相比，中国在生殖系统肿瘤、骨肿瘤和上皮肿瘤(包括甲状腺癌和鼻咽癌)的发病率较高。值得注意的是，骨肿瘤患者的死亡率最高，其次是神经母细胞瘤。女孩的总体5年相对存活率略高于男孩(60.4%对55.7%)。1例(男/4岁)神经母细胞瘤两次自体干细胞移植间穿插放疗-TOMO超分割放疗（TOMOHFRT）1例（男/6岁）纵膈神经母细胞瘤（骨M）两次自体干细胞移植间放疗-TOMO超分割放疗-来自-惠州1例（男/3岁）肾母细胞瘤（胚芽型为主型，COGⅢ期）辅助化疗+深部热疗+术后辅助TOMO放疗左侧精索胚胎型横纹肌肉瘤/(RMS)1例（II期低危，男，7岁11月）-TOMO放疗-来自-河南热疗与放射生物学/热疗与放疗在肿瘤治疗中，世界卫生组织建议50%-60%的肿瘤患者需接受放疗。在美国所有的肿瘤治疗当中，有70%的病人选择了放疗，且这当中的70%是根治性或者参与根治性的。而在这70%的根治性或者参与根治性治疗当中，又有70%的患者是被根治的，即放射治疗治愈或者参与治愈了35%的肿瘤。美国肿瘤的治愈率大概在60%-70%，也就是说:有一半或者是超过一半的肿瘤的治愈是依靠或者有放疗参与的。另外，美国联邦医疗局的数据显示，在所有肿瘤治疗的开销当中，用于放射治疗的费用小于5%，即用小于5%的社会资源，治愈或参与治愈了35%的肿瘤病人。简而言之，放射治疗是治疗肿瘤效价比最高的一种治疗方法。简介每年有超过13，000例的儿童恶性肿瘤病例（美国）。最常见的是白血病、中枢神经系统恶性肿瘤和淋巴瘤。放疗在儿童实体瘤治疗中起着举足轻重的作用，在儿童白血病治疗中也有一定的应用价值。本文将重点介绍基于光子治疗的外照射（EBRT）。质子治疗（PT）是儿童恶性肿瘤治疗的选择之一，目前已有一些机构正对此展开研究。一般原则定位、固定和模拟扫描放疗会影响正常组织的生长发育。由于儿童在放疗时年龄较小，因此了解正常组织的放疗反应显得尤为重要，应选择适当的放疗技术，尽量减少远期毒性。具体剂量处方取决于肿瘤类型和治疗方式，如术前放疗、根治性放疗或术后放疗。有机构会选择大多数5岁以下的儿童需要每日麻醉（包括清醒镇静、深度镇静和全身麻醉）。我科拥有世界高端放疗设备TOMO，每次治疗前会图像引导IGRT，尽量引导患儿配合，不配合患儿可滴鼻哄睡，尽量配合患儿的睡眠时间上机治疗。通过分散注意力，如用控制室的麦克风和患儿交流或是在治疗室播放一些视频，有助于那些能够配合的儿童在非麻醉情况下进行模拟定位和放疗。治疗前参观模拟定位室和治疗室可能有助于患者和家人获得更好的体验。靶区和感兴趣器官的定义前的儿童肿瘤合作组（COG）协议指南有助于靶区勾画。依肿瘤位置确定感兴趣结构：大脑：晶状体、眼睛、视神经、视交叉、垂体、下丘脑、脑干、耳蜗、颞叶、脊髓、筛板（用于全脑EBRT）。脊椎：脊髓、甲状腺、男性或女性性器官。腹部：肾脏、脊髓、肝脏、男性或女性性器官、小肠。胸部：肺、心脏、脊髓、食管、肝脏、肾脏。肾母细胞瘤放射治疗适应证美国国家肾母细胞瘤研究组已经有一套多学科的治疗方法，包括先期手术分期，然后在必要时进行化疗和放疗。一般来说，EBRT不适用于I期和II期肿瘤，除非是组织学类型不良患者。不管组织学类型如何，III、IV期都需要行EBRT。定位、固定和模拟扫描位置：患者取仰卧位，双臂上举过头，或者两手叉腰位，尤其是当肺部放疗时更应采取两手叉腰位。定位：利用手术记录和术前影像资料来勾画瘤床和／或残留病灶。固定：真空垫有助于体位的重复性。（我科采用儿童专用人字真空垫和体膜/S头颈膜联合，患儿固定体位重复性更好。）模拟扫描：应使用4D或透视模拟确定靶区和危及器官的运动幅度，特别要关注双肺。剂量／分割特殊注意事项放疗最好在术后第9天开始，但不应晚于第14天。分次剂量为1.8Gy，但大体积［即全肺或全腹部（WAI）］接受EBRT时分次剂量可降至1.5Gy。对于≥16岁的患者，骨转移、淋巴结转移和脑转移灶的处方剂量为30.6Gy；侧腹或全腹的处方剂量为19.8Gy。任何期别的肾透明细胞肉瘤都应按III期射野指征接受10.8Gy的剂量（尽管I期是有争议的）。任何期别的肾横纹肌样瘤患者应都应按III期射野指征接受19.8Gy的剂量。＜1岁的患儿可以降低剂量。对于V期的患者，通常会进行术前化疗。每个肿瘤都应独立分期。切缘阳性或淋巴结阳性的患儿推荐行10.8Gy的侧腹照射。全腹照射应按III期射野指征接受10.5Gy的剂量。大体积病灶需增加照射剂量10.8Gy。有关小射野保肾放疗的注意事项，参见COG协议。直径＞3cm的大体残留病变，再加量10.8Gy。对弥漫间变型病变，需要照射19.8～20Gy。通过胸部CT诊断出的或组织学分型良好且化疗后到达CR的肺部转移灶，是否放疗尚存争议。全肺照射（WLI）后持续存在2周的肺部局部病灶，应手术切除或再加量放疗7.5Gy／5fx。靶区和治疗计划如果全肺照射和侧腹或全腹照射必不可少，各个射野可以同时进行，也可以序贯进行。如果同时照射，每次剂量需降至1.5Gy。如果序贯照射，一般先进行全肺照射。有些情况下，全肺和侧腹／全腹可以包括在同一个照射野内。如果两个射野进行治疗，注意相邻野的衔接问题（每隔几次向上或向下移动0.5cm），以防止肝脏或肾脏超量。进行全肺和全腹照射时，必须评估膈肌的运动（如应用4DCT扫描），内靶区必须包含在PTV之内。全肺照射（AP／PA）：不论转移灶的位置与数量如何，双肺均需照射。整个胸膜表面需外扩1cm。在一些特殊情况下，可以采用IMRT进行保护心脏的全肺照射。膈肌陷窝、膈肌运动／肺外展都必须仔细加以考虑。以4DCT的最小密度投影确定肺的体积。侧腹照射（AP／PA）：GTV：术前CT扫描确定的肿瘤及受累肾脏。GTV外扩1～2cm生成CTV。如果内缘侵及某一椎体，则CTV需包括整个椎体并外扩1cm。WAI（AP／PA）：上界在膈肌上1cm；下界在闭孔下缘（遮挡股骨头），外界在侧腹壁外1cm。大体残留病变可用3DCRT或IMRT加量。全脑：两侧野对穿照射，对于已接受全脑照射21.6Gy，且有3个或3个以上病灶的患儿，可以采用IMRT或单次SRS追加剂量10.8Gy。肝脏：对于肝内弥漫性病变，以整个肝脏为靶区。否则，以影像学所见病变＋2cm外扩边缘为靶区。需要注意的是：如果是孤立性病灶，且切缘阴性，不推荐放疗。淋巴结：治疗前影像学确定的转移性淋巴结为GTV。CTV＝GTV＋2cm外扩边缘。骨转移：CT或MRI确定的骨转移灶为GTV。CTV＝GTV＋2～3cm外扩边缘。神经母细胞瘤放射治疗适应证高危患儿：间位碘苄胍（MIBG）检查发现的原发病灶和残存的转移病灶。中危患儿：复发／大体残留的病灶。低危患儿：次全切除或全切除术后，不推荐放疗。对于4S期患儿，如果由于肝脏快速增大而导致呼吸功能不全，则可对肝脏行姑息放疗，尤其适合于非常年幼的患儿（1～2月龄）。靶区和剂量GTV：通过化疗后手术前CT扫描及手术报告确诊的肿瘤和阳性淋巴结。GTV外扩1～2cm形成CTV；但是，如果CTV边界已扩展至椎体，则CTV需包括整个椎体，并外加1cm边缘（图12.5)。剂量21.6Gy／1.8Gy／fx，1次／日（COG）。21Gy／1.5Gy／fx，2次／日（美国纪念斯隆凯特琳癌症中心）。显微镜下可见的微小病变23.4Gy，大体肿瘤30.6Gy（St．JudeNB2005协议）。■肝脏姑息放疗：4.5Gy／1.5Gy／fx。危及器官（见表12.3）治疗计划应用3D图像勾画靶区和正常组织。射野设置：简单的AP／PA野或3D计划均可。为了降低正常组织的受照剂量，可以考虑IMRT。我科拥有高端放疗设备TOMO，可实现剂量雕刻。横纹肌肉瘤放射治疗适应证放射治疗的适应证基于横纹肌肉瘤研究协作组（IRS）分期。Ⅰ期胚胎性患者不推荐放疗。Ⅰ期腺泡性／未分化性和所有Ⅱ期患者均需进行辅助放疗。所有Ⅲ期患者均需进行根治性放疗。对Ⅳ期患者的原发灶和转移灶（骨髓转移除外），以治愈为目的的放射治疗。定位、固定和模拟扫描体位：取决于原发病灶部位。对于头颈部位患者，应取仰卧位，颈部伸展。根据患者的耐受性，可以考虑应用压舌器／口模／咬合块。对于四肢部位患者，体位的摆放应能使射束避开正常组织，并能保留一条皮肤。与靶区相连的远端和近端关节均应尽可能加以固定。定位：依据手术报告和术前影像勾画术床和／或残留病灶。体位固定：使用真空袋等固定装置可以提高每天的摆位重复性。头颈部肿瘤治疗时应使用咬合块。模拟扫描：3D和IMRT计划应进行CT模拟定位。可考虑CT增强扫描。靶区和剂量GTV：依据术前CT／MRI图像、手术报告和术中放置的不透射线的手术夹确定的肿瘤和阳性淋巴结。CTV＝GTV＋1～2cm外扩边缘，除非每日应用图像引导才可能允许减小外扩边缘。如果原发病灶对化疗有反应，并使正常解剖结构恢复至自然位置，仅治疗最初受累的实质部分，但要将最初未受累的组织（如：肺／肠）从CTV中去除，因为这些组织回到正常位置后会进入照射野内。危及器官特殊注意事项眼眶：仅活检术即可。对于III期患者GTV外扩5mm形成PTV，剂量45Gy。眼眶内容物摘除术仅用于挽救。除眼睑受累外，患者放疗时均应睁开眼睛。脑膜旁：若有颅内侵犯，应首先给予放疗。靶区为MRI所见肿瘤＋2cm外扩边缘。广泛的脑实质受累应选全脑放疗。阴道和外阴：在第12周（外阴）或第28周（阴道）切除后进行化疗和第二次检查手术。除非有持续／复发的病灶存在，阴道完全切除术是不合适的。如果活检发现病理完全反应（pCR），则无需进一步治疗。如果活检呈阳性，则进行切除。如果不能切除，则进行放疗，外照射或近距离放疗均可。睾丸：如果CT上显示有受累淋巴结或患者年龄＞10岁，则行腹股沟睾丸切除术、精索切除术和腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）。如果影像学检查没有发现阳性淋巴结，RPLND存在争议。如果阴囊受侵，则行半阴囊放疗或半阴囊切除术。膀胱：尽可能通过放化疗保留器官，然后对残留的或进展性病灶进行积极的手术。■四肢：靶区为MRI确定的肿块或瘤床＋2cm外扩边缘。淋巴结只有在受累时才放疗，应考虑淋巴结取样情况（如：淋巴结清扫术或前哨淋巴结手术）。保留一条皮肤免受照射是必不可少的。胸部：任何肺转移或胸腔积液均需接受全肺放疗，剂量为15Gy／1.5Gy／fx（AP／PA野）。残留病灶（如果只有少量结节）采用3DCRT加量至50.4Gy。生殖器官：对于男性，如果需要进行阴囊EBRT，可考虑在EBRT前将对侧睾丸移位至大腿。如果男性处于生育年龄，且对睾丸的预期分割剂量超过2.5～3Gy时，建议采用精子库储存精子。对于女性，应考虑在EBRT前进行卵巢移位。永久性不育与年龄和放疗剂量有关：青春期前12Gy，绝经前2Gy。治疗计划应该使用3D图像勾画靶区和正常组织。射野设置：取决于原发病灶的部位。建议采用3DCRT或IMRT计划。盆腔部位：四野盒式照射、旋转照射、AP／PA对穿照射。（避开股骨头骺板或股骨近端）或适形调强照射。PS：我科引入的TOMO是现今世界上最先进的放疗设备，集调强放疗（IMRT）、图像引导放疗（IGRT）、剂量引导放疗（DGRT）于一体，其独创性的设计使直线加速器与螺旋CT完美结合，突破了传统加速器的诸多限制，在CT引导下360度聚焦螺旋断层照射肿瘤，对恶性肿瘤患者进行精准定位、精准设计、精准治疗的“三精”放射治疗，优点是三高一低：高精度、高剂量、高疗效、低损伤，有效地提高了患者生存率和生活质量。能更好的减少对周围正常器官的照射，这对于减少儿童放疗并发症，减少脑照射，对视力、听力、智力以及生长发育的影响，提高长期生活质量尤其重要。TOMO螺旋断层放疗设备，具有高剂量率、图像引导、剂量雕刻等优点，能够在很短的时间实现高效治疗，非常适合儿童肿瘤患儿。能够让儿童肿瘤的治疗效果，产生质的提升，为儿童肿瘤患者带来更多的希望！
复发肾母细胞瘤怎么治疗？大约95%肾母细胞瘤患儿复发发生在初诊后2年内。诊断后超过5年复发被认为是晚期复发，非常少见。从复发部位上讲，肺和胸膜仍然是最常见的复发部位，在复发患儿中约占50-60%，腹部约占30%，其他部位（大脑或骨骼）占10-15%。由于在综合治疗后肾母细胞瘤可以获得较好的预后，因此，目前对于复发肾母细胞瘤的治疗，并没有系统性、规范性的治疗指南，总体原则为既往治疗的基础上选用更强的化疗方案，联合手术/放疗等，进行综合治疗。1.标危组：初次治疗仅接受长春新碱和/或放线菌素-D后复发的患者，约占复发患儿的30%。2.高危组：为使用三种或更多种药物治疗后复发的患者。占复发的肾母细胞瘤患儿的45-50%。3.极高危组：复发的弥漫间变或化疗后胚芽型的患者，最初接受≥4种药物。在所有复发肾母细胞瘤患儿中约占10-15%。1.化疗：对于复发肾母细胞瘤来讲，化疗方案的选择尤为重要，术前的新辅助化疗一方面可以使肿瘤缩小，便于手术切除，另一方面可以通过术前化疗反应检测化疗方案的有效性。（1）标危组：标危组患儿，既往仅接受了长春新碱和放线菌素治疗，在复发时可选用环磷酰胺+多柔比星/卡铂+依托泊苷交替化疗的方案。（2）高危组：该组患儿既往已经接受了阿霉素为主的化疗，因此，在复发时可选择异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷等二线方案，如反应较大，环磷酰胺与异环磷酰胺可交替使用；有研究也提出对改组患儿进行大剂量化疗联合自体干细胞移植。（3）极高危组：该组绝大多数患儿已经接受了阿霉素，依托泊苷，卡铂，异环磷酰胺或环磷酰胺等方案的治疗。在化疗方案的选择上主要采取个体化治疗，可以尝试长春新碱+伊立替康为基础的化疗，比如：长春新碱+伊立替康+替莫唑胺+贝伐单抗等。2.手术：手术作为局部控制的重要手段，肿瘤的完整切除可以减轻肿瘤负荷，与其他治疗手段联合，或许可以获得更好的治疗效果。但目前为止，对于手术对复发肾母细胞瘤患儿的预后影响缺乏前瞻性的研究。通常认为，病灶相对局限，手术完整切除意义更大；对于多发病灶，化疗仍然是主要的治疗手段，手术的意义更多为活检或减轻肿瘤负荷。3.放疗：与手术作用类似，放疗的主要目的为局部控制，由于放疗的特殊性，目前很少有人对复发肾母细胞瘤患儿放疗的适应证、剂量及方式进行探讨，通常会根据患儿复发病灶、既往是否放疗及对于化疗的反应及术后病理情况，来综合判断是否适合放疗、放疗的范围、剂量和方式。4.其他：对于因肿瘤破裂而引起腹盆腔种植复发病灶，局部的控制尤为重要，在化疗、手术、放疗的基础上，腹腔热灌注化疗或许也是一种治疗方式，通过不同细胞对于温度的差异，联合化疗药物局部的应用，可以杀灭肉眼不可见的肿瘤细胞（既往我们曾应用于多次复发肾母细胞瘤患儿的局部控制，部分患儿得到了较好的局部控制及预后）。1.标危组：综合治疗后该组患者预期无事件生存率为70%左右。2.高危组：综合治疗后该组患者预期无事件生存率在40-50%范围内。3.极高危组：该组患儿预后不良，并且预期无事件生存率低于10%。
肾母细胞瘤复发相关因素在发达国家，在经过手术、化疗和/放疗的综合治疗后，肾母细胞瘤患儿总生存率(OS)约为90%，但大约15%的患者会出现复发，复发后生存率约为50%左右。而在发展中国家，复发后的生存率仅为30%左右。引起肾母细胞瘤复发的因素很多，国际上两大比较权威的肾母细胞瘤研究组织（COG/SIOP）分别对可能影响预后的因素进行了分析总结，包括肿瘤的分期、组织学类型、肿瘤的体积（重量）、患儿年龄、肺结节对于治疗的反应及分子生物学特征等，具体如下：SIOP对5631例单侧肾母细胞瘤进行分析，证实年龄作为一个线性因素与疾病复发显著且独立相关。后期对586例肾母细胞瘤患儿的分子生物学特征进行了分析，表明1q的获得是一个潜在的有价值的预后生物标志物。年龄与复发不再显著相关，可能是由于年龄越大，1q获得的发生率也相对较高。通常来讲，单侧肾母细胞瘤分期越高，预后越差。SIOP4596例单侧肾母细胞瘤的分析表明，I、II期预后差别不大，但I期与III、IV期预后差异明显。COG研究表明，在III期预后良好型肾母细胞瘤患者中，1p或16q的缺失和淋巴结阳性共存，预后更差。12.6%的患儿因肿瘤破裂诊断为III期，手术外溢的风险随着肿瘤大小的增加而增加。对于双侧肾母细胞瘤患儿来讲，发生转移和潜在综合征或畸形是其疾病进展的独立预后因素。组织学类型：肾母细胞瘤患儿中，约5-10%存在间变；NWTS-5（COG前身），局灶间变型患者的4年无事件生存率为74.9%，弥漫间变型患者为54.9%。SIOP研究表明，局灶间变型患者4年无事件生存率为69%，弥漫间变型患者为37%。胚芽为主型：定义为术前化疗后胚芽成分≥66%；SIOP2001，胚芽为主型5年EFS为80%,COGIII期接受术前化疗预后良好型患者，7例为胚芽为主型，其中5例复发。4年的无事件生存率为28.6%（与治疗强度相关）。SIOP试验中，一项II/III期中危组非间叶和非上皮型肾母细胞瘤的数据显示，术前化疗后肿瘤体积≥500mL的患者复发率明显更高。NWTS-1、2和3（COG前身）的肿瘤重量＜550g、年龄小于2岁、I期患者预后良好型肾母细胞瘤预后更好。1q获得是肾母细胞瘤患者复发的独立预后指标。大约25%的肾母细胞瘤可出现。COG研究表明，在III期FHWT肿瘤患者中，LOH1p或LOH16q+淋巴结阳性患儿，预后较差。与直接肾切除术相比，术前化疗使肿瘤体积减小，降低肿瘤总溢出的风险，分期更有利。阿霉素：在SIOP研究中中，II期和III期中危组患者是否加用阿霉素，对预后影响不大。NWTS（COG前身）治疗的III期预后良好型肾母细胞瘤患者未使用阿霉素导致肿瘤复发增加。放疗：肺转移患儿，化疗后在反应不完全(SIOP和COG)以及高风险组织学(SIOP)和高风险生物学(LOH1p/16q)(COG)的情况下，更强烈的放疗和化疗似乎可以充分防止复发。SIOP推荐特定患儿进行微创瘤肾切除术，在最近一项包括50例单侧WT腹腔镜肾切除术的研究中，3年EFS的发生率为94%，局部复发的风险为4%。SIOP2001队列中，4/91例(4%)单侧肾母细胞瘤患者在接受保留肾单位肿瘤切除（NSS）治疗后发生肿瘤复发，NSS与根治性肿瘤切除预后相似。化疗耐药是最初治疗失败的一个重要原因，特别是在具有非常高的复发风险的患者中。