肿瘤内科

肿瘤放射治疗(简称放疗)，是利用放射线来杀灭肿瘤，是恶性肿瘤的主要治疗手段之一。约有 75% 的肿瘤患者在治疗过程中需要接受放射治疗。放疗对头颈部肿瘤、生殖系统肿瘤和霍奇金病等疗效较好，对一些晚期肿瘤患者也有止痛、止血等作用，能减轻患者的痛苦，改善患者的生存质量。但对于放疗，人们往往存在以下几个误区：误区一：“我得了恶性肿瘤，医生建议放疗，但射线对人体会有一定的损伤，不愿意放疗。”在临床放射治疗过程中，放射线对人体正常组织必然会产生一定的影响，造成一定的放射反应与损伤。事实上，现在对放疗的毒副反应根本不必过分紧张，目前的放疗设备和技术已经可以做到“三精放疗”，即精确定位、精确计划、精确照射。在制定治疗计划时，医生会运用各种手段尽量避免对危险器官的照射，即使邻近正常组织不可避免受到照射时，也能控制在不至于出现严重副反应的标准剂量范围内。在实际放疗过程中，放疗医生会根据病人的具体情况给予不同强度的治疗，并根据治疗目的的不同，如根治性、辅助性、姑息性而给予不同的照射范围和照射剂量，医生对放疗的毒副反应处理会非常小心。误区二：“我虽然得了恶性肿瘤，但已经手术切除了，不需要放化疗。”很多患者及家属认为手术切除了肿瘤就治好了癌症，不了解恶性肿瘤具有转移性和侵袭性，可通过淋巴和血液途径向全身扩散。误区三：“放疗是辅助，只适用于晚期癌症病人。”现代放疗的新观念是更多的早期实质器官肿瘤采取现代放疗技术可获得根治，如因内科疾病或不愿行手术切除的早期肺癌可以放疗根治，取得与手术相似甚至更好的治疗结果。很多手术切除困难的，与周围血管粘连的肿瘤也可以采取放疗得到根治。头颈部肿瘤如鼻咽癌、喉癌和舌癌等可以通过同步放、化疗得到根治。早期食管癌、宫颈癌、前列腺癌等也可以通过放疗根治。误区四：“肿瘤转移了，就无法治疗了。”肿瘤转移部位不同，治疗方式也不同。部分病人经过放化疗及介入治疗能够使病情稳定，获得长期的生存期限。部分病人可以行转移部位的切除或联合脏器切除术，以期达到二次根治的目的。还有一些病人，经过姑息放疗，可减少病人痛苦、提高生活质量，并为进一步治疗创造条件。误区五：“得了恶性肿瘤，经过手术、放化疗，已经治愈，无需到医院复查了。”所有的恶性肿瘤都有复发和转移的可能，而目前任何一种治疗都不能从根本上消除这种可能，只是减少复发和转移的几率。放射治疗也同样如此。因此患者在放疗结束后应该定期到医院复查，以便及早发现及时治疗复发肿瘤。复查的时间一般可以在治疗后的 3～6 个月，有些情况可以按医生的要求在治疗后 1 个月复查。以后每半年或 1 年复查一次。对于肿瘤患者，第一次规范化的治疗是非常重要的，否则可能导致肿瘤复发，这样就会给治疗带来很大的难度。治愈率会明显下降，所以专家建议患者就诊要注意三个“专科因素”：肿瘤病人应该选择肿瘤专科医院看病；选择综合性医院肿瘤专科；找肿瘤专科医生来看病。

背景NSCLC已进入分子分型时代，根据不同的分子特征来选择相应的分子靶向药物治疗，患者的中位生存时间有望达到3.5年。基于驱动基因的靶向药物不断涌现， EGFR突变NSCLC患者已有了越来越多的治疗选择，目前EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌患者一线治疗的标准治疗。EGFR-TKI第一代药物主要包含了吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代药物主要包含了阿法替尼、Dacomitinib。EGFR-TKI的研发与广泛应用，大大地提高了肺癌EGFR突变患者的总生存期，然而EGFR-TKI在治疗后往往会出现耐药，如何解决耐药是广大肿瘤医学研究者及患者都非常关心的问题。目前EGFR-TKI耐药有几个主要原因，最主要的原因就是在20号外显子出现T790M点突变，该位点突变的病人比例超过耐药病人的50%。针对该耐药机制，主要治疗手段就是第三代EGFR-TKI，包括奥希替尼、Rociletinib（CO-1686）、Olmutinib（BI1482694/HM61713）、艾维替尼（AC0010）等，本文就三代TKI的研发及其疗效的最新数据作一简单介绍，仅供参考。1、奥希替尼Osimertinib（AZD9291）奥希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI，对EGFR 敏感突变和T790M耐药突变均有更好的作用，旨在克服包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、埃克替尼等EGFR-TKI引起的获得性耐药，于2015年11月13日经FDA加速批准上市，是首个获批上市用于经EGFR-TKI治疗时或治疗后病情进展的T790M突变阳性NSCLC的靶向药。1.1 奥希替尼（AZD9291）在获得性耐药EGFR-T790M非小细胞肺癌中的作用AURA 一期的试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上，整体客观反应率（ORR）为 51%。127 例明确检测到 T790M 突变阳性的 ORR 为 61%，中位无进展生存期（PFS）为 9.6 个月；61 例未检测到突变的 ORR 为 21%，中位 PFS 为 2.8 个月。二期临床AURA2试验的最新数据结果发表于《Lancet Oncology》 （2016年10月14日），随访时间中位数为13.0个月（IQR 7.6-14.2）。199例中140例（70％; 95％CI 64-77）进行独立中心评估：6例患者完全缓解（3％），134（67％）例患者部分缓解。最常见的3级和4级不良事件是肺栓塞（ 3％），心电图QT延长（2％），减少中性粒细胞计数（2％），贫血，呼吸困难，低钠血症，谷丙转氨酶提高和血小板减少（1％）。由于奥希替尼用于T790M阳性的NSCLC治疗的疗效非常确切。这也促成美国FDA快速批准该药物用于T790M阳性患者的治疗。FDA在2015年11月13日以加速批准的方式提前3个月批准了阿斯利康的Tagrisso（奥希替尼），用于EGFR-TKI治疗中或治疗后出现进展伴有EGFR T790M阳性突变的非小细胞肺癌患者。纳入400多名二线TKI经治的伴有EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者的AURA3三期研究，数据的完整评估已经完成，结果将在即将召开的世界肺癌大会（WCLC）公布，值得期待。1.2 奥希替尼在脑转移中的作用在临床前期肺癌脑膜转移动物模型上，奥希替尼在对颅内病灶的控制远远优于第一代厄洛替尼及吉非替尼，并在第一代TKI耐药后模型上能发挥作用，提示奥希替尼在控制CNS转移的具有潜在的疗效。早在2015 ESMO大会报道，AURA and AURA 2 II期的Pooled分析中39%患者在入组时脑转移，应用奥希替尼的总人群ORR达到66%，中位PFS 9.7月，而其中脑转移患者的ORR则达到62%，中位PFS 8.0月，奥希替尼对CNS转移的疗效引起关注。而2016年 ASCO台湾大学杨志新教授口头汇报BLOOM研究，奥希替尼在中枢转移的作用大放异彩，其在经治的EGFR突变的软脑膜转移NSCLC患者中疗效是令人振奋。该研究纳入EGFR-TKI治疗耐药的并脑脊液细胞学确诊为脑膜转移NSCLC患者。给予奥希替尼 160 mg Qd治疗。截止2016年3月10日，入组21位患者（全是亚洲患者），15位患者还在接受治疗，其中7位患者治疗时间超过9个月。7例患者（33%）达到已确认的影像学好转; 9例患者（43%）达到已确认的颅内疾病稳定（SD），另外有2例未确认的颅内SD；有2例患者退出研究。5例患者有确认的神经功能的提升。9位患者ddPCR方法检测CSF中EGFRm DNA拷贝数，其中6例患者有＞50%的降低，且维持到第9个治疗周期，其中2位患者DNA是达到了完全被清除。安全性方面，没有药物相关的AE导致药物中断或减量， 发生3度以上药物相关的AE分别是：1例患者（5%）腹泻，1例患者（5%）疲劳。提示奥希替尼在CNS转移中具有显著的疗效。而该项研究也将扩展到脑转移的患者，期待会有更多CNS转移患者获益，期待研究结果。2、Rociletinib（CO-1686）Rociletinib（CO-1686）是另一个第三代EGFR-TKI 药物，CO-1686比奥希替尼开始人体试验还更早约一年，二者的竞争一直处于全速奔跑状态。奥希替尼的临床研究只用了33个月即被提前批准上市，创造最快临床开发纪录。但这种高速推进策略允许犯错误的空间也很小，另一个第三代TKI Rociletinib （CO-1686）为了能跟上步伐显然犯了不少错误。2015年4月NEJM发表TIGER-X的初步研究结果显示，未经确认（重点在这里！）的T790M阳性500mg组CO-1686治疗的ORR=60%，625mg组ORR=54%；2015年11月FDA要求Clovis（当时正在研发CO-1686的公司）对疗效再次进行确认，结果显示500mg组ORR=28%，625mgORR=34%，疗效稳定性欠佳。美国FDA抗癌药专家委员会以12：1的绝对优势反对Rociletinib（CO-1686）的上市申请。主要理由有三个，即Rociletinib的疗效、剂量、和副作用。Clovis最早公布的客观应答率包括了未经证实的肿瘤缓解，而后来经过证实的缓解低于预期，只有30%左右，远低于开始的60%。另外Clovis把剂量从500毫克剂量提高到625毫克也缺乏药代动力学研究支持。此外，CO-1686同时伴有较严重的毒副反应，即高血糖和心电图QT延长这两个严重副作用是否能抵消CO-1686的疗效FDA也存疑。尤其是阿斯利康的同类药物奥希替尼的上市已经极大缓解了这类患者的临床需求，FDA专家自然会谨慎对待CO-1686 这样一个药物，要求Clovis必须完成关键TIGER-3研究之后方可再次提交rociletinib 上市申请，上市时间恐怕要延迟到2019年,且适应症可能限制在奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下，Clovis决定放弃Rociletinib的研发并不让人意外。3、Olmutinib（BI1482694/HM61713）HM61713也是靶向T790M突变的第三代EGFR抑制剂。2016年5月17日，勃林格殷格翰宣布韩国制药企业韩美研发的0lmutinib(BI1482694/HM61713)已在韩国获得批准，用于既往接受过TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC患者，这也是韩国批准的第一个治疗T790M突变的肺癌靶向药物（仅比奥希替尼提前几天）。韩国批准HM61713主要基于I/II期HM-EMSI-101研究的结果，ORR达到62%，疾病控制率为91%；在产生缓解的76例患者中，有32例在数据采集截止日（2015/6/30）仍保持有效。治疗相关的主要不良反应包括腹泻、恶心、皮疹、皮肤瘙痒。也正是基于这个结果，FDA在2015年12月21日授予了Olmutinib突破性药物资格。而在2016年10月1日，韩国中央日报报道，在曾服用该药的731人中有3人(0.4%)出现了皮肤溃烂的严重异常反应，其中一名65岁的男性患者和一名57岁的女性患者死亡。基于此背景下，德国制药巨头勃林格殷格翰则宣布，将把第三代EGFR靶向治疗药物olmutinib（BI1482694/HM61713）的全球（除韩国和中国）开发和商业化权限交还给韩美制药有限公司。而Olmutinib在中国地区（含香港、澳门）的研发、生产及销售权归再鼎医药所有，再鼎医药于2015年11月23日以未披露的预付款从韩美药业获得了此项权利，目前再鼎并未公布在中国的研发计划是否有改变。4、艾维替尼（AC0010）艾森医药的艾维替尼（AC0010）是在中国进行研发的第三代TKI，临床前期数据示一线TKI耐药后可起作用，目前正进行临床研究，2016年ESMO大会口头报告了其初步结果，该试验为第三代EGFR-TKI新药艾维替尼（AC0010）首次在人体进行的临床试验，入组患者标准是第一代TKI耐药后的患者，接受艾维替尼的爬坡试验，剂量从50mg qd，直到600mg qd。初步研究结果显示总体的客观有效率为38.2%，对T790M突变阳性的病人在有效剂量范围内客观有效率为62%，整体有效率非常不错。该药物的研发，充分显示我国在肺癌的研究开始走向世界前列，意义重大。艾维替尼主要不良反应有腹泻（44%），皮疹（20%），瘙痒（16%），腹泻和皮疹的频率增加呈剂量依赖性。总结EGFR T790M突变是EGFR-TKI主要的耐药原因，针对该靶点的研究及药物开发将会越来越多,目前国内已经涌现了近十个同类产品正在研发。同时除了T790M之外，其他的致耐药机制也应加紧研究，如MET通路的研究开发，应鼓励患者参与临床试验，而以铂类为基础的化疗可供耐靶向药后使用。在广大临床肿瘤医学研究者、医药研发公司、患者及其家属的共同努力下，希望能为提高肺癌患者总生存期提供更多的治疗策略，正如吴一龙教授所说的“让肺癌成为一种慢性疾病，就像高血压、糖尿病一样，药物控制即可以”，这是我们的共同目标。EGFR-TKI的前赴后继，正是这个过程的最好例证。

在临床上，约七成以上的癌肿病患都需要接受放疗，放疗顾名思义，就是用放射线对病变组织进行诊疗，通过放射线对肿瘤及肿瘤区域进行照射，以达到杀死肿瘤细胞的目的。放射治疗理念就是放射线对细胞有杀伤作用，特别是对成长快的细胞，像肿瘤细胞杀伤性更强一些，这就是它的治疗肿瘤基本的原理。由于放射治疗是一种局部的治疗，放射治疗的作用主要是对局部肿瘤起到作用。那么，到底肿瘤的放射治疗有什么优点？放疗的长处：很多肿瘤患者通过放疗得到治愈，获得长期生存，如早期鼻咽癌、淋巴瘤和皮肤癌等；有些患者的放疗疗效甚至同手术疗效一样好，如早期宫颈癌、声带癌、皮肤癌、舌癌、食管癌和前列腺癌等，而患者的说话、发音、咀嚼、进食和排便等功能完好，外观也保留完好；早期乳腺癌通过小手术大放疗后，不仅存活时间同根治术，而且乳腺外观保留基本完好，为世界各国女性乳癌患者所接受；有些肿瘤患者开始不能进行手术治疗或切除难题，但经术前放疗后，多数患者肿瘤缩小，术中肿瘤播散机会减少，切除率进步，术后生存率进步，如头颈部中晚期癌，较晚期的食管癌、乳腺癌和直肠癌等；也有些患者需术后放疗，既消灭残存病灶、又进步局部控制率和存活率，如肺癌、食管癌、直肠癌、乳腺癌、软组织赘瘤、头颈部癌和脑瘤等；还有些肿瘤病人因为体质差或有合并症不能手术，或不愿手术者，单纯放疗效果也不错；对于那些病期较晚，或癌瘤引起的骨痛、呼吸难题、颅内压增高、上腔静脉压破和癌性出血等，放疗往往能很好地减轻症状，并达到延永生命的目的；近年来，因为放疗设备的精益求精，治疗计划系统已由二维发展为三维计划，如 γ 或 X -刀的应用使肿瘤得到更高剂量的杀灭，而附近正常组织的受量大大降低。